成人急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗一直在不断探索，但仍存挑战—低缓解、高复发，相当一部分患者会进展为复发/难治性（R/R）ALL。 R/R ALL传统治疗方案完全缓解（CR）率低，整体预后较差¹。造血干细胞移植（HSCT）是R/R ALL患者获得治愈的主要希望，然而R/R ALL成年患者首次挽救治疗后HSCT的比例仅3成²，且移植前微小残留病（MRD）的状态影响患者HSCT后生存状况， MRD阴性患者HSCT后的总生存率更高³。因此，成人R/R ALL亟需新的治疗方案以获得CR和MRD阴性，以顺利桥接HSCT，延长生存期⁴。

    可喜的是，目前已发现了多个ALL治疗靶点，如：CD3、CD19、CD22、BCR-ABL融合基因、JAK2基因、TRK基因等，并研发出了一系列免疫及靶向治疗药物，包括ADC、BiTE、CAR-T细胞（国内未获批ALL适应症）和TKI等⁵，为R/R ALL患者获得CR以及MRD阴性带来了新的希望。本文以在中国上市的奥加伊妥珠单抗及贝林妥欧单抗为例，介绍其在R/R ALL中的应用及进展。

    奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab Ozogamicin，InO）是由靶向CD22抗原的伊珠单抗与细胞毒药物刺孢霉素偶联而成，为第二代ADC药物，其作用机制为InO结合靶抗原，导致胞吞内化、溶酶体裂解，继而使得细胞毒药物在肿瘤细胞内释放，最终导致肿瘤细胞凋亡⁶。

    INO-VATE研究是首个InO对比标准化疗治疗R/R ALL的全球、多中心、III期临床研究。该研究总共纳入患者326例（InO组 n=164，标准化疗组n=162）。结果显示，与标准化疗相比，InO可显著延长患者的CR/CRi、PFS和OS，且安全性与标准化疗相当^6,7。

    对INO-VATE研究MRD状态进行亚组分析发现：与MRD阳性相比，InO治疗的MRD阴性患者中位PFS更长（8.6个月 vs 5.4个月）且OS获益更大（14.1个月 vs 7.2个月）³。

    InO治疗的MRD阴性患者生存率得到改善，且首次挽救应用InO获益更高：首次挽救治疗获得MRD阴性的患者中位OS为15.6个月³。

    此外，获得MRD阴性后进行HSCT可获得最大生存获益：接受HSCT的MRD阴性患者中位OS为19.2个月，未接受HSCT的MRD阳性患者中位OS仅为6.3个月³。

    依据骨髓原始细胞比例（BMB%＜50%、50%-90%、＞90%）对INO-VATE研究进行亚组分析发现，无论患者基线BMB比例如何，InO组的CR/CRi率、MRD转阴率、mPFS均优于标准化疗组（均有统计学差异）；且对于BMB＞90%的患者，这种获益更为显著 ⁸。即InO疗效不受肿瘤负荷高低影响，尤其对高肿瘤负荷疗效好。

    多项研究（包括INO-VATE研究）表明，InO治疗髓外病变有效。一项德国/意大利开展的RWE研究旨在描述R/R ALL伴髓外病变（EMD）成人患者的特征，并评估InO治疗后的结局。最后得出的结论：InO是治疗R/R EM-ALL和预后不良患者的有效方法，包括实现成功桥接移植前的过渡性治疗⁹。

    InO联合治疗往往同时减低了InO和联合药物的剂量，既在一定程度上降低了毒性，又起到了“1+1＞2”的提高疗效的作用^10-11。

    B-ALL的分子分型与InO疗效之间是否存在潜在联系？在2022年AACR大会中公布了一项INO-VATE研究的回顾性、探索性分析。研究显示，在部分白血病亚型以及部分携带基因突变的患者中，InO治疗展现出一定的疗效获益，包括Ph-like亚型以及其他的融合基因型⁷。

    BiTE通过设计对抗体进行修饰，使其同时作用于两种不同的靶点，从而使T细胞和肿瘤细胞连接，使T细胞能够向肿瘤细胞释放毒素并引起细胞凋亡¹²。

    贝林妥欧单抗（Blinatumomab，Blina）为BiTE的代表药物。Blina既能选择性地靶向结合患者过度增殖的B细胞淋巴母细胞表面的CD19蛋白，同时特异性地结合T细胞表面的CD3蛋白，从而激活T细胞，通过活化的T细胞来识别和杀灭过度增殖的B细胞淋巴细胞。
    TOWER研究（一个前瞻性、随机对照、国际多中心、III期临床研究）表明，Blina较标准化疗带来更高的CR率：（34% vs 16%，P<0.001）和MRD转阴率：（76% vs 48% ，P<0.001），中位OS（7.7个月 vs 4.0个月，P=0.01）^12，13。

    与第 2 次挽救治疗组或更后线数的组相比，Blina在第 1 次挽救治疗组中对患者的CR率改善相对更高。
    骨髓原始细胞 ≥50% 的患者与骨髓原始细胞 <50% 的患者相比，中位CR率更低，提示Blina对高肿瘤负荷患者疗效欠佳¹²。

    与第 2 次挽救治疗组或更后线数的组相比，Blina在第 1 次挽救治疗组中对患者的生存改善相对更高。
    骨髓原始细胞 ≥50% 的患者与骨髓原始细胞 <50% 的患者相比，中位 OS 更低；且与标准化疗相比，对生存的改善不显著¹²。

如今国内外多个指南已推荐奥加伊妥珠单抗及贝林妥欧单抗治疗成人R/R B-ALL患者。

    近年来，R/R ALL领域新的治疗药物不断涌现，并呈现了卓越的治疗疗效：实现快速应答、帮助患者获得高缓解率，提高桥接移植率，显著改善患者OS。奥加伊妥珠单抗、贝林妥欧单抗的成功上市，为R/R ALL患者带来了新的希望，提供了兼顾疗效及安全性的更优选择，有望打破这部分患者的治疗困境，以挽救更多中国ALL患者的生命。 令人欣喜的是，目前仍有很多新的研究在进行，相信在不久的将来将会有更多的证据，更好的疗效，更大的惊喜。

审批号：PP-INO-CHN-0668
到期日：2024年10月30日
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