维万心 | 经典研究

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第八期

转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者队列的疾病自然病程及氯苯唑酸治疗对无主要心血管事件生存期的影响

目的

遗传型 (ATTRv) 和野生型 (ATTRwt) 转甲状腺素蛋白淀粉样变性是严重且致命的全身性疾病，其特点为淀粉样纤维沉积在心脏或周围神经等组织器官。自2012年起，氯苯唑酸已在法国被用于治疗伴有神经病变（单纯或合并心肌病）的ATTRv患者。最近的ATTR-ACT研究显示氯苯唑酸可降低TTR淀粉样变性心肌病患者死亡的相对风险。本研究的目的是评估在真实世界中TTR淀粉样变性人群的临床特征，并与ATTR-ACT研究中纳入的人群进行比较，评估氯苯唑酸对于无主要心血管事件 (MCO-free) 生存期的影响（无心脏失代偿、心脏移植或死亡）。

方法及结果

从2008年6月到2018年11月，648例TTR淀粉样变性患者（423例ATTRwt和225例ATTRv）被转入法国心脏淀粉样变性转诊中心就诊。467例（72%）患者符合ATTR-ACT研究的纳入标准。
整个队列所有648例患者的中位随访时间为629天，ATTRwt患者的中位无MCO生存期为799(722-1025)天，单纯心肌病变或心肌病合并神经病变的ATTRv患者的中位无MCO生存期为949(632-1215)天。

对于631例心肌病患者，氯苯唑酸治疗与更长的中位无MCO生存期具有相关性（N=98）——长达1565(1010-2400)天，而未治疗的仅为771(686-895)天（对数秩检验p<0.001）。

在考虑干扰因素（包扩入组时年龄、NT-proBNP和淀粉样变性类型）后，应用倾向性评分证实了两者的相关性（危险比：0.546, p=0.0132）。

结论

在以ATTR-ACT研究纳入标准为代表的ATTRwt和ATTRv患者的大型队列研究中，目前的研究结果显示氯苯唑酸治疗与真实世界人群中较低的心血管事件发生率之间存在关联

(文献来源：Mélanie Bézard, et al. Natural history and impact of treatment with tafamidis on major cardiovascular outcome-free survival time in a cohort of patients with transthyretin amyloidosis. Eur J Heart Fail . 2020 Oct 23. doi: 10.1002/ejhf.2028.)

常规骨显像对偶发性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的预测意义

目的

转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)在行骨扫描显像患者中偶然出现阳性。我们对其在老年患者中的预后影响进行了研究。

方法

研究人群包括了2000例年龄超过70岁的患者，他们因具有临床适应症而在芬兰三家医院的核医学科接受了骨显像检查。所有研究均采用^99m锝标记的羟甲基二膦酸盐(HMDP)进行检查，显示摄取≥Perugini 2级（0-3级）的患者为疑似ATTR，心脏与对侧肺摄取比值（H/CL）≥1.30考虑为ATTR阳性。总死亡率和心血管死亡率数据来源于芬兰国家统计局。

结果

在4±2年的中位随访期中，共有1014例死亡(51%)和177例心血管疾病死亡(9%)。69例患者(3.6%)疑似为ATTR，其中54例(2.7%)为2级摄取，15例(0.8%)为3级摄取；47例患者H/CL大于等于1.3，显示ATTR阳性。图1和图2显示的是心脏摄取与患者死亡率的关联。

结果

ATTR作为在骨闪烁显像时的一种偶见现象，预示着老年患者总死亡率和心血管死亡率的升高。

(文献来源: Olli Suomalainen, et al. Prognostic significance of incidental suspected transthyretin amyloidosis on routine bone scintigraphy. J Nucl Cardiol . 2020 Oct 22. doi: 10.1007/s12350-020-02396-7.)

本文件源于[维万心^®]药品说明书[2021-12-14]
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产品信息摘要 (PS)
药品信息:
【通用名称】氯苯唑酸软胶囊
【商品名】Vyndamax^®/维万心^®
【规格】61mg
【主要成分】氯苯唑酸
【适应症】
本品适用于治疗成人野生型或遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM），以减少心血管死亡及心血管相关住院。
【用法用量】
推荐用量：本品61mg每日一次口服。本胶囊应整粒吞服，不应压碎或切碎。如果漏服一次剂量，应指导患者记起后立即服药，或跳过漏服剂量，并按照常规用药时间服用下一剂药物。切勿服用双倍剂量。
本品61mg在稳态下生物等效于80mg氯苯唑酸葡胺（4粒20mg氯苯唑酸葡胺软胶囊）。但以毫克计，本品与氯苯唑酸葡胺软胶囊不可替换使用。
【特殊人群】
基于年龄、人种/种族（高加索人和日本人）或肾功能损害情况，未见氯苯唑酸的药代动力学有临床意义的差异。
【肝功能损害患者】
与健康受试者相比，中度肝功能损害（Child-Pugh 评分为7-9分）患者的氯苯唑酸全身暴露量下降（约40%）且清除率升高（约8%）。由于中度肝功能损害受试者的TTR水平低于健康受试者，因此在这些患者中与TTR量相关的氯苯唑酸暴露量足以维持TTR四聚体的稳定化。与健康受试者相比，在轻度肝功能损害（Child-Pugh评分为5-6分）患者中氯苯唑酸的药代动力学未见有临床意义的差异。尚不清楚重度肝功能损害对氯苯唑酸的影响。
【有生育能力的女性】
有生育能力的女性应在接受氯苯唑酸软胶囊期间使用适当的避孕措施。由于本品半衰期长，应在停止本品治疗后继续使用适当的避孕措施1个月。
【妊娠】
尚无妊娠女性使用本品的数据。动物研究表明本品有发育毒性。不建议妊娠期和有生育能力但未采取避孕措施的女性使用本品。
【哺乳】动物研究数据，氯苯唑酸可分泌至大鼠乳汁中。如果药物可分泌至动物乳汁中，则该药物也可能分泌至人乳汁中。动物研究结果表明，母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应。因此，建议患者在接受本品治疗期间不要进行母乳喂养。
【儿童用药】本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。
【老年用药】老年患者（≥65岁）无需调整剂量。在临床研究的总患者人数（n=441）中，90.5%的患者年龄≥65岁，中位年龄为75岁。
【禁忌】对活性成份或其中的任何辅料存在过敏反应者禁用。
【警告】无。
【药物相互作用】
氯苯唑酸在体外可抑制乳腺癌耐药蛋白（BCRP），在给予本品61mg后可能增加该转运蛋白底物（例如甲氨蝶呤、瑞舒伐他汀、伊马替尼）的暴露量。因此可能需要调整这些底物的剂量。
【药物过量】
关于药物过量的临床经验极少。在临床试验期间，2例患者意外单剂量摄入氯苯唑酸葡胺160mg，未发生不良事件。在一项临床试验中给予健康志愿者的氯苯唑酸葡胺最高剂量为单剂量480mg。在该剂量下，报告了1例轻度麦粒肿不良事件。
【不良反应】临床试验经验
由于临床试验在不同的条件下完成，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接和其他药物的临床试验中的不良反应发生率相比较，且未必反映实际应用中的不良反应发生率。
【注意事项】根据动物研究的结果，妊娠女性服用本品时可能对胎儿造成伤害。
【有效期】24个月。
【贮藏】25°C以下密封保存。

制药公司名称及地址：
【药品上市许可持有人】
名称：Pfizer Europe MA EEIG
注册地址：Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgium
【境内联系机构】
名称：辉瑞投资有限公司
地址：北京市东城区朝阳门北大街3-7号五矿广场B座8-13层
邮编：100010
电话：010-85167000
产品咨询热线：400 910 0055
详细资料参见药品说明书。

核素影像在心脏淀粉样变性管理中的作用：临床证据和文献回顾

心脏淀粉样变性是一种浸润性疾病，其特征是心脏内纤维样及淀粉样蛋白的细胞外沉积。绝大多数心脏淀粉样变性患者有两种类型，即转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)和免疫球蛋白轻链型淀粉样变性(AL)，其预后和治疗方案各不相同。
心脏淀粉样变性通常诊断不足。心肌内膜组织的组织学分析是诊断的金标准，尽管因其属于有创性检查而存在局限性。核医学目前在早期诊断和准确诊断这种疾病以及区分两种类型的方面起着关键作用。
最近几项研究证实了亲骨性放射性核素作为筛查淀粉样变性最常见类型的技术的潜在优势，尤其是对于ATTR型。本文介绍了诊断心脏淀粉样变性的无创性方法，并着重介绍了放射性核素显像技术（骨扫描显像、心脏交感神经支配和正电子发射断层扫描研究）可用于显示心肌淀粉样蛋白受累情况。

亲骨性放射性核素

99mTc-PYP（焦磷酸盐）
99mTc-DPD（二磷酸 -亚丙基二羧酸）
99mTc-HDP（羟基二磷酸盐）
99mTc-HMDP（羟甲基二膦酸盐）

心脏去神经支配显像：123I-MIBG（间-碘苄胍)

PET示踪剂

18-F-氟比他匹
11C-PIB（匹兹堡化合物B）
18F NaF（氟化钠）
18F-氟比他班
18F-FDG（氟代脱氧葡萄糖）

此外，我们报告了一例83岁老年男性患者，有前列腺癌、盲肠癌和肾癌病史，经骨扫描发现骨转移，显示心肌摄取^99mTc-HMDP ( ^99m锝标记的羟甲基二膦酸盐 )，提示有TTR心脏淀粉样变性。

在胸部平片上，心脏区域的示踪剂摄取比骨组织更高（评分为3分），H/CL比值为1.9。这些均提示存在转甲状腺素蛋白相关 (TTR) 的心脏淀粉样变性。

对于心脏淀粉样变性准确而早期的诊断能够区分AL和ATTR的心肌病，同时改进治疗方法可以提高该病患者的生存率。

（文献来源：Viviana Frantellizzi, et al. Role of Nuclear Imaging in Cardiac Amyloidosis Management: Clinical Evidence and Review of Literature. Curr Med Imaging . 2020;16(8):957-966.）

氯苯唑酸与氯苯唑酸葡胺的生物等效性

说明书信息

本品适用于治疗成人野生型或遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)，以减少心血管死亡及心血管相关住院。¹
本品61 mg在稳态下生物等效于80 mg氯苯唑酸葡胺(4 粒20 mg氯苯唑酸葡胺软胶囊)。但以毫克计，本品与氯苯唑酸葡胺软胶囊不可替换使用。¹

文献检索

截至2020年5月18日，检索到一篇讨论61 mg氯苯唑酸与80 mg氯苯唑酸葡胺生物等效性的文献。对已发表和未发表的数据综述如下。

临床数据

生物等效性研究设计

Lockwood等人进行了一项旨在比较61 mg氯苯唑酸软胶囊(治疗A，测试试剂)与4 x 20 mg (总剂量80 mg)氯苯唑酸葡胺软胶囊（治疗B，参考试剂）生物等效性的I期，单中心，开放标签，随机，2周期，2序列，交叉，多剂量研究。在至少10小时的空腹状态下，30名健康志愿者服用氯苯唑酸7天。第1天和第2天禁食至少2小时后，受试者每天两次服用氯苯唑酸，每次间隔12小时。接下来的5天受试者每天1次服用氯苯唑酸，给药前、给药后至少禁食1小时。第7天，在给药前和给药后禁食4小时后，抽取血样。
第一种制剂/剂量服用至少16天后，用替代制剂/剂量重复此过程。在收集1-6天剂量的药代动力学(PK)样品之前，要求所有受试者空腹过夜10小时。给药后的第7天开始连续PK采样，并持续至每个治疗期间的第8天给药后24小时。通过评估曲线下面积(AUC)和最大血清浓度(Cmax)来测量生物等效性。²

结果

表1列出了氯苯唑酸PK参数统计的比较结果。²

空腹状态服用氯苯唑酸葡胺和氯苯唑酸耐受性均良好。共有10位受试者在服用61 mg氯苯唑酸软胶囊后报告了20例不良事件(AE)，12位受试者在服用4x20mg氯苯唑酸葡胺软胶囊后报告了27例不良事件。二者之间无显著差异。报告的大多数不良事件与治疗有关。研究期间未报告死亡，严重AE，以及导致停药或减量的AE。3作者得出的结论是，61mg氯苯唑酸与4x20mg氯苯唑酸葡胺符合Cmax和AUC预定的生物等效性标准(90%CI包含在80%至125%之内)。²

氯苯唑酸的作用机制

摘要

氯苯唑酸(Tafamidis)是一种转甲状腺素蛋白(TTR)稳定剂，特异性抑制TTR四聚体解离为单体，这是ATTR-CM发病机制中的限速步骤。10这种小分子选择性地、可逆地与TTR天然四聚体上的两个甲状腺素结合位点高亲和力结合。产生的复合物在药代动力学上稳定了TTR四聚体，抑制其分解成相应的单体亚基，从而防止TTR淀粉样原纤维的形成。^10,11,13
一些细胞研究^6,14,15,16和体外组织学研究^17,18证明了氯苯唑酸能够增加TTR四聚体的TTR药代动力学稳定性，并以浓度依赖的方式减少野生型及突变型淀粉样原纤维形成量。

说明书信息

氯苯唑酸为转甲状腺素蛋白(TTR)的选择性稳定剂。氯苯唑酸在甲状腺素结合位点与TTR 结合，稳定四聚体并减缓其解离成单体（其为淀粉样蛋白形成过程的限速步骤）。⁴

文献检索

截至2020年5月26日，对已发表文献进行检索，查询到若干篇关于氯苯唑酸作用机理的文章。下面是对相关已发表文章和未发表数据的回顾。

背景

转甲状腺素蛋白(TTR)是一种结合视黄醇和甲状腺素的转运蛋白。在正常情况下，转甲状腺素蛋白作为同型四聚体在其二聚体-二聚体层次上有两个C2对称漏斗状甲状腺素结合位点。^5,6在某些条件下（例如遗传突变或老化)，天然四聚体不太稳定，可以解离成其相应的单体，这些单体随后可以错误折叠并形成淀粉样物质沉积（图1)。^7,8,9聚集成的淀粉样蛋白原纤维并沉积在心脏中，导致转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)。^3,10,11ATTR-CM与进行性心力衰竭有关。¹²

临床数据

作用机理

氯苯唑酸是一种TTR稳定剂，特异性抑制TTR四聚体解离为单体，这是ATTR-CM发病机制中的限速步骤。¹³这种小分子选择性地、可逆地与天然四聚体TTR上的两个甲状腺素结合位点高亲和力结合（图2）。产生的复合物在动力学上稳定了TTR四聚体，抑制其解离成相应的单体亚基，从而防止TTR淀粉样原纤维的形成。^14,15,16氯苯唑酸稳定野生型TTR四聚体以及淀粉样变性TTR四聚体突变体的作用构成了使用氯苯唑酸治疗ATTR-CM的基本原理。¹⁰

体外研究

体外研究表明，氯苯唑酸在生理（非变性）条件下对TTR表现出强动力学稳定性，并降低了人血浆中非生理条件（酸性和尿素变性条件）下TTR的野生型、V30M和V122I致淀粉样变性突变体的原纤维形成量 [低pH诱导原纤维形成，尿素用于展开单体TTR，从而防止重新结合成TTR四聚体]。^6,17,18
Bulawa等人通过使用纯化的野生型TTR和两种最常见的淀粉样变性突变体(V30M和V122I)，在生理相关TTR蛋白浓度(3.6 μM)下并使用酸变性条件，评价了氯苯唑酸稳定 TTR 的能力。氯苯唑酸以浓度依赖性方式有效抑制酸变性诱导的原纤维形成，对野生型TTR，V30M和V122I具有相似的效力，达到其在氯苯唑酸的半数最大有效浓度(EC50):TTR化学计量< 1(EC50 为 2.7-3.2 μM，相当于氯苯唑酸: TTR 摩尔比为 0.75-0.90)，表明氯苯唑酸仅占据一个 TTR 结合位点就似乎足以将 TTR 原纤维形成减少 50%。⁶这些数据与先前的观察结果一致，这表明仅与一个甲状腺素结合位点的结合足以稳定四聚体TTR。¹⁴
Yee等人研究了两个TTR突变体背后的分子机制：T119M和S52P突变体，这两个突变体在对TTR稳定性上发挥相反的作用。使用质谱法跟踪TTR亚基交换动力学，以比较四聚体物质的解离速率。氯苯唑酸用作对照药物。在这项研究中，发现S52P突变，与野生型相比增加了TTR四聚体的解离速率。相反，T119M突变和氯苯唑酸均有效地消除了四聚体解离。T119M对TTR稳定性的总体热力学效应与氯苯唑酸-S52P复合物的热力学效应非常相似（即~12kcal/mol）。在结构上，氯苯唑酸的结合导致Thr119的重构和复合物中水分子的出现（即在T119M突变体中与Met119的侧链相同的位置）。作者认为，在热力学、动力学和结构特征方面，氯苯唑酸以类似T119M的方式稳定天然TTR。¹⁹

离体研究

为了评估TTR在自然条件下的动力学稳定性，Rappley等人利用亚基交换分析来量化人血浆中内源性TTR四聚体的动力学稳定性。在不同浓度的氯苯唑酸与健康供体血浆样品孵育后，氯苯唑酸显示出以剂量依赖的方式增加TTR动力学稳定性，如在氯苯唑酸浓度为5、10、20和30μM时亚基交换率（或四聚体解离率）分别降低52%、74%、87%和93%。然后作者直接从服用氯苯唑酸的患者血浆中量化内源性TTR的动力学稳定性。将6例口服氯苯唑酸（每天一次，20mg）的野生型ATTR-CM患者的血浆样品与未治疗的野生型ATTR-CM患者和未治疗的年龄匹配对照患者进行比较。亚基交换孵育2-4天后，未治疗的野生型ATTR-CM患者血浆中内源性TTR的四聚体解离速率与年龄匹配的对照组无显著差异。相比之下，用氯苯唑酸治疗的野生型ATTR-CM患者显示四聚体解离率下降> 73%（p = 0.0004，与未治疗的野生型ATTR-CM患者相比）20。这些结果与后来的一份出版文献相一致，该文章报道，在野生型TTR淀粉样变性患者中，测得的TTR四聚体的动力学稳定性与氯苯唑酸的血浆浓度有很强的相关性。²¹
Bulawa等人研究了氯苯唑酸稳定正常人血浆中野生型TTR四聚体和使用尿素介导的变性稳定载体中TTR淀粉样变性的能力。在尿素介导变性应激（预先测量的TTR水平为3.6μM）下的正常个体中，TTR四聚体在孵育4天后消失。在第3天后添加3.6μM游离酸形式的氯苯唑酸（活性成分）会使TTR四聚体稳定。加入7.2μM的氯苯唑酸葡胺（盐形式）后， TTR四聚体在4天后继续维持稳定。为了分析氯苯唑酸稳定血浆TTR水平范围的能力，将低（2.8 μM）、中（3.6μM）和高（5.0μM）TTR浓度的血浆样品与游离酸形式的氯苯唑酸的3.6μM、5.4μM和7.2μM （分别对应于氯苯唑酸：TTR四聚体摩尔比为1.0、1.5和2.0）孵育。在所有3个血浆样品中所有浓度的氯苯唑酸均观察到其稳定化作用。类似地，在ATTR-CM患者血浆中观察到氯苯唑酸可稳定淀粉样变性TTR变异体（V122I和L111M杂合子）。作者还利用高效液相色谱测试了氯苯唑酸与TTR的结合选择性，并与其他血浆蛋白进行了比较；氯苯唑酸葡胺显示结合选择性为0.81±0.02，表明与TTR的选择性结合。⁶

参考文献

维万心（氯苯唑酸）说明书

Lockwood PA, Le VH, O'Gorman MT, et al. The Bioequivalence of Tafamidis 61-mg Free Acid Capsules and Tafamidis Meglumine 4 x 20-mg Capsules in Healthy Volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev. 2020.doi: 10.1002/cpdd.789. Online ahead of print.

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维万心（氯苯唑酸）说明书

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氯苯唑酸 - 对ATTR-CM患者的安全性

摘要

这篇关于氯苯唑酸的综述涉及了说明书以外的信息，辉瑞公司不推荐将氯苯唑酸用于国家药品监督管理局批准的药品说明书以外的任何用途。
不良事件评估来自氯苯唑酸葡胺进行的ATTR-CM 临床试验，主要基于一项为期30个月的安慰剂对照试验。氯苯唑酸葡胺20 mg (n = 88)或80 mg (n = 176;以4 粒20 mg 胶囊给药)治疗组患者发生的不良事件频率与安慰剂组(n = 177)相似。¹
在这项为期30 个月的安慰剂对照试验中，氯苯唑酸葡胺治疗组和安慰剂治疗组中因不良事件而停用研究药物的患者比例相似：氯苯唑酸葡胺80 mg 组、氯苯唑酸葡胺20 mg 组和安慰剂组中这一比例分别为12(7%)、5(6%)和11(6%)。¹
一项III期、安慰剂对照、双盲、随机试验评估了氯苯唑酸在野生型(n = 335)或遗传型(n = 106)转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)患者中的疗效和安全性。患者随机接受氯苯唑酸(20或80 mg每日1次)或安慰剂治疗30个月。因不良事件(AEs)导致的剂量减少并不常见，与安慰剂组相比，氯苯唑酸组因AEs导致的永久性终止试验较为少见。^2,3
在这项III期研究中，氯苯唑酸组和安慰剂组的不良事件(AEs)的发生率和类型相似（轻到中度），两种剂量的氯苯唑酸的安全性没有显著差异。临床上氯苯唑酸组和安慰剂组之间的实验室检查、心电图、生命体征和体格检查尚未观察到显著差异。^2,3,4
氯苯唑酸在一项II期开放标签单臂研究中耐受良好，该研究在35名野生型(n = 31)或Val122Ile(n = 4)的ATTR-CM患者中评估氯苯唑酸 20 mg每日一次，持续应用12月的安全性和有效性。最常见的AE是出现心力衰竭症状或发作（例如，呼吸困难、心力衰竭加重和水肿）。5其他AE包括腹泻(7/31 [22.6%])和体重增加(5/31 [16.1%])。31例患者中有13例(41.9%)出现严重不良事件(SAE)，多数为心脏事件，如心力衰竭加重和房颤。^5,6
在健康志愿者中进行的一项随机、三治疗、三时期、六序列交叉研究中，氯苯唑酸 400 mg未延长QTc间期。⁷

说明书信息

本品适用于治疗成人野生型或遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)，以减少心血管死亡及心血管相关住院。¹
不良事件评估来自氯苯唑酸葡胺进行的ATTR-CM 临床试验，主要基于一项为期30个月的安慰剂对照试验（参见【临床试验】）。氯苯唑酸葡胺20 mg(n = 88)或80 mg (n = 176;以4 粒20 mg 胶囊给药）治疗组患者发生的不良事件频率与安慰剂组(n = 177)相似。¹
在这项为期30个月的安慰剂对照试验中，氯苯唑酸葡胺治疗组和安慰剂治疗组中因不良事件而停用研究药物的患者比例相似：氯苯唑酸葡胺80 mg 组、氯苯唑酸葡胺20 mg 组和安慰剂组中这一比例分别为12(7%)、5(6%)和11(6%)。¹

文献检索

截至2020年4月22日，对已发表文献进行检索，查询到若干篇关于氯苯唑酸治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)的安全性的文章。下面是对这些文章的总结。

临床数据

III期研究

Maurer等人在一项多中心、国际、平行设计、安慰剂对照、双盲、随机试验中评估了氯苯唑酸在遗传型(ATTRm)或野生型(ATTRwt)转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病患者中的疗效和安全性。441名男性患者(>90%男性；平均年龄75岁；纽约心脏协会[NYHA] I-III级）随机接受80 mg氯苯唑酸、20 mg氯苯咪唑或安慰剂，每日1次，治疗共30个月。对所有使用氯苯唑酸或安慰剂至少一次的登记患者进行安全性分析。氯苯唑酸20 mg组的患者的平均±SD持续时间为24.44±9.345月，氯苯唑酸80 mg组为23.79±9.585月，安慰剂组为21.99±9.655月。所有组大多数患者治疗时间为27月或更长。1总体而言，氯苯唑酸20 mg组(98.9%)，氯苯唑酸80 mg组(98.3%)和安慰剂组(98.9%)出现至少1次治疗相关不良事件(TEAE)的患者比例相近。由于AE引起的剂量减少并不常见，与安慰剂组相比，两个氯苯唑酸组因AE致永久性终止试验较为少见（见表1）。^2,3,4

总体而言，氯苯唑酸组和安慰剂组的不良事件(AEs)的发生率和类型相似（轻到中度），两种剂型的氯苯唑酸的安全性没有显著差异。²氯苯唑酸20 mg，氯苯唑酸80 mg和安慰剂组最常报告的严重TEAEs为：充血性心力衰竭(分别为13[14.8%],15[8.5%],22[12.4%])和心力衰竭(分别为11[12.5%],21[11.9%],25[14.1%])。¹发生率≥15%的不良事件详见表2。⁴共144例(32.7%)患者死亡报告。大多数为所研究疾病的结果(94 [21.3%])，没有一个是治疗引起的。因AEs而永久停药的患者数量在各组之间的比例相近：氯苯唑酸组为5.7%，氯苯唑酸 80 mg组为6.8%，安慰剂组为6.2%。⁴

表3中列出了最常报告的严重TEAE(≥15%)。与安慰剂组患者相比，氯苯唑酸20 mg和80 mg组的患者出现心脏疾病和病情恶化的TEAE患者的比例较小。⁴

临床上氯苯唑酸组和安慰剂组之间实验室分析、心电图、生命体征和体格检查无显著差异。⁴

II期研究

Maurer等人进行了一项多中心、开放标签、单臂研究(NCT00694161)，评估了转甲状腺素蛋白(TTR)四聚体的稳定性，以及氯苯唑酸治疗对ATTR-CM患者的安全性和有效性。35名野生型(n = 31)或Val122Ile(n = 4) ATTR-CM患者接受20 mg氯苯唑酸 QD治疗12月。主要分析31例野生型ATTR-CM患者（男性93.5%;中位年龄76.7岁;中位病程55.6月, NYHA I-III级）。氯苯唑酸耐受良好。最常见的AE是出现心力衰竭症状或发作(例如，呼吸困难、心力衰竭恶化和水肿)。其他AE包括腹泻(7/31[22.6%])和体重增加(5/31 [16.1%])。531例野生型患者中13例(41.9%)出现严重不良事件(SAE)，其中大多数是心脏事件，如心力衰竭加重和房颤。6为期12月的治疗期间，2名患者报告死亡，1名患者因AE而停药，7名患者发生心血管事件住院（见表4和表5）。^5,6

临床上大多数临床、生化、心电图和超声心动图参数没有显著增加。观察到肌钙蛋白I和T的中度增加。⁵

对QTc的影响

Klamerus等人进行了一项随机、三种治疗、三个时期、六个序列的交叉研究(NCT01775761)将健康成年志愿者(n = 42;平均年龄36.2岁)分为氯苯唑酸组，莫西沙星(阳性对照)组和安慰剂组，以评估校正QT间期(QTc)延长与氯苯唑酸使用的相关性。随机分配患者至三个连续治疗组，且所述三个连续治疗组间隔至少14天（清除期）。对于每个治疗组，患者在禁食过夜后接受单剂量的氯苯唑酸400 mg、安慰剂(盲法)或莫西沙星400 mg (非盲法)。筛选后第1天给药前后及第2天或终止时进行连续三次12导联心电图(ECG)测定。主要心电图终点是用Fridericia的校正方法(QTcF)，测定间氯苯唑酸和安慰剂给药前，QTc间期出现基线水平改变及时间匹配的平均差异。给药后双侧90%CI的上限满足所有时间点小于10ms的非劣效性标准。与安慰剂相比，没有观察到氯苯唑酸单剂量对时间匹配的 QTcF 间期的临床相关作用，而莫西沙星和安慰剂之间QTcF间期的调整平均差异为9.76 ms (90%CI 7.65-11.87)。接受氯苯唑酸或安慰剂治疗的受试者的绝对最大QTcF间期均未达到450-480 ms，而莫西沙星组有两名受试者最大QTcF间期为450-480 ms。大多数治疗引起的不良事件(TEAE)是轻度，未报告停止治疗、严重或重度不良事件。总体而言，氯苯唑酸组共报告14个TEAE，其中9个与治疗相关。⁷

参考文献

维万心（氯苯唑酸）说明书

Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al. Tafamidis treatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med 2018;379:1007-16.

Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al. Tafamidis treatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. [Supplementary Appendix]. N Engl J Med 2018;379 :1007-16.

Data on file (38). Pfizer, Inc

Maurer MS, Grogan DR, Judge DP, et al. Tafamidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy: effects on transthyretin stabilization and clinical outcomes. Circ Heart Fail. 2015;8(3):519-26.

Maurer MS, Grogan DR, Judge DP, et al. Tafamidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy: effects on transthyretin stabilization and clinical outcomes. [Supplemental Material]. Circ Heart Fail. 2015;8(3):519-26.

Klamerus KJ, Watsky E, Moller R, et al. The effect of tafamidis on the QTc interval in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2015;79(6):918-25.

维万心 - 在ATTR-CM患者中长期应用

说明书信息

本品适用于治疗成人野生型或遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)，以减少心血管死亡及心血管相关住院。¹
不良事件评估来自氯苯唑酸葡胺进行的ATTR-CM 临床试验，主要基于一项为期30 个月的安慰剂对照试验。氯苯唑酸葡胺20 mg(n = 88)或80 mg(n = 176;以4 粒20 mg 胶囊给药)治疗组患者发生的不良事件频率与安慰剂组(n = 177)相似。¹
在这项为期30 个月的安慰剂对照试验中，氯苯唑酸葡胺治疗组和安慰剂治疗组中因不良事件而停用研究药物的患者比例相似：氯苯唑酸葡胺80 mg 组、氯苯唑酸葡胺20 mg 组和安慰剂组中这一比例分别为12(7%)、5(6%)和11(6%)。¹
其他具体信息请参考说明书。

文献检索

截至2020年3月16日，检索到一些讨论氯苯唑酸在转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)患者中长期使用的相关研究。将其综述如下。

临床数据

Maurer等人进行了一项多中心、国际性、平行设计、安慰剂对照、双盲、随机试验，评估了氯苯唑酸对遗传型(ATTRm)或野生型(ATTRwt)ATTR-CM患者的疗效和安全性。将41例主要为男性患者(18-90岁，中位年龄=75岁)随机(2:1:2比例)分配至氯苯唑酸80 mg组，氯苯唑酸20 mg组或安慰剂组，每日1次给药，持续30个月。试验过程中，氯苯唑酸20 mg和80 mg合并组的全因死亡率和心血管相关住院频率较安慰剂组显著降低(p<0.001）。对于全因死亡率，Kaplan-Meier生存曲线显示大约治疗18个月后出现差异（曲线开始出现分歧）。与安慰剂组相比，氯苯唑酸合并组全因死亡率较低(78/264 [29.5%] vs 76/177 [42.9%];危险比[HR] = 0.70, 95%置信区间[CI]:0.51-0.96)以及与心血管相关的住院频率较低(每年住院率0.48 vs 0.70;相对危险度=0.68; 95%CI:0.56-0.81)。这些益处在所有预定的分层亚组中都是一致的，包括TTR基因型(ATTRm 和 ATTRwt)，纽约心脏协会(NYHA)基线分级I和II级，以及氯苯唑酸剂量(20 mg和80 mg);除了基线NYHA III级患者外，接受安慰剂的患者中与心血管相关住院频率较低。关键的次要终点氯苯唑酸组也比安慰剂更有利，通过6分钟步行试验测得的功能能力下降减少(75.68 m [标准误差(SE),±9.24; p <0.001]);生活质量得分由堪萨斯城心肌病问卷总分(13.65 [SE,±2.13; p <0.001])。总体而言，两组的不良事件(AE)的发生率和类型相似，而20 mg和80 mg氯苯唑酸的安全性无显著差异。作者得出的结论是，与安慰剂相比，氯苯唑酸治疗可降低ATTR-CM患者的全因死亡率和心血管相关住院率。²
Elliott等人对已完成的ATTR-ACT研究的数据和正在进行的扩展研究的中期数据进行了分析（截止日期: 2018年2月15日）。扩展研究旨在评估长期使用氯苯唑酸治疗ATTR-CM患者的疗效。纳入扩展研究的患者已完成ATTR-ACT研究。两项研究的平均随访时间为 36 个月。ATTR-ACT研究中患者被随机分为氯苯唑酸20 mg组、氯苯唑酸80 mg组以及安慰剂组（安慰剂/氯苯唑酸[P/T]组），或继续接受与ATTR-ACT研究中相同剂量氯苯唑酸(氯苯唑酸/氯苯唑酸[T/T]组)的比例为1;2。主要终点是全因死亡率。与P/T组相比，T/T组的全因死亡率显著降低（T/T组: n=264;88个事件，占33.3%;P/T组: n=177, 88个事件, 50.3%; HR=0.64, 95% CI:0.47-0.85, p=0.001)在ATTRwt和NYHA I/II亚组中，T/T组的全因死亡率显著低于P/T(HR=0.64, 95% CI:0.44-0.92, p=0.002; HR=0.49, 95%CI :0.32-0.75, p=0.001)。在ATTRm亚组中观察到了类似的趋势，但是差异并不显著(HR=0.66, 95%CI:0.39-1.09, p=0.17)。对于NYHA III级患者，T/T组报告的死亡人数少于P/T组，但差异并不显著。作者得出的结论是，在汇总分析中获得的结果支持了氯苯唑酸长期治疗的有效性。³

II期临床研究

Maurer等人进行了一项开放标签研究，以确定氯苯唑酸治疗ATTR-CM患者的长期疗效和安全性。确诊为V122I突变型(n=4)或野生型(n=31)的ATTR-CM患者(男性91.4%,女性8.6%;平均年龄为76.4±4.7岁;平均病程为 92.5个月; NYHA I/II级为基线的94.3%)接受氯苯唑酸20 mg，每天一次，连续治疗12个月，随后进行这项研究的开放标签扩展试验。现有的中期数据长达60个月。经过长达60个月的研究，14位(40%）患者正在接受治疗。21名患者（60%）因以下原因退出研究：不良事件（n=6），死亡（n=14；平均年龄为77.8±4.7岁)或同意退出(n=1)。分别从症状首次发作和接受第一剂氯苯唑酸，估计5年存活率分别为86%和45%。结果显示，基线时左心室射血分数≤50%与较低的存活率相关(p=0.04)。然而，其他基线因素，例如NYHA分级、室间隔厚度、氨基末端B型利钠肽和肌钙蛋白I和T，与氯苯唑酸治疗期间疗效检测进一步恶化没有关系。作者得出的结论是，在接受检查的老年人、合并症人群中，氯苯唑酸普遍耐受良好。但是，疗效数据受到缺乏直接对照组的限制。⁴

参考文献

维万心（氯苯唑酸）说明书

Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al; ATTR-ACT Study Investigators. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018;379(11):1007-1016.

Elliott P, Drachman BM, Gottlieb SS, et al. Interim analysis of data from a long-term, extension trial of tafamidis meglumine in patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. European Society of Cardiology Congress. [Conference Abstract] 2019;40(Supp 1):645.

Maurer MS, Judge DP, Rosas GR, et al. Interim analysis of long-term, open-label tafamidis treatment in transthyretin amyloid cardiomyopathy after up to 5 years of treatment. Oral presentation presented at: The XIV International Symposium on Amyloidosis (ISA); 2014 27 April-1 May; Indianapolis, Indiana, USA.

氯苯唑酸 - 对肾功能的影响

概要

这篇关于氯苯唑酸的综述涉及了说明书以外的信息，辉瑞公司不推荐将氯苯唑酸用于国家药品监督管理局批准的药品说明书以外的任何用途。
基于年龄、人种/种族（高加索人和日本人）或肾功能损害情况，未见氯苯唑酸的药代动力学有临床意义的差异。¹
在关键性研究Fx-005中，评估了氯苯唑酸20 mg每日一次(QD)相对于安慰剂对早期家族性转甲状腺素蛋白(TTR)淀粉样变性多发神经病(ATTR-PN; N=128)的疗效和安全性。此病是由30位(V30M)涉及缬氨酸到蛋氨酸替代的基因突变引起的。排除肾功能不全（肌酐清除率<30 mL/min）的患者。²
Coelho等人在随后的12个月进行的扩展，开放标签研究中，患者接受了氯苯唑酸20 mg QD (Fx-006; N=86)治疗，未见肾脏功能恶化的病例。3 Coelho等人还介绍了葡萄牙患者接受1年氯苯唑酸治疗的结果，这些患者在治疗期间的肾功能保持稳定。⁴
Rocha等人进行了一项前瞻性，非随机的队列研究，旨在评估长期使用氯苯唑酸如何影响蛋白尿和估计ATTR患者的肾小球滤过率(eGFR)。符合条件的患者（男性和女性，年龄在18-75岁之间）接受了氯苯唑酸20 mg QD治疗。结果显示，在随访期间，平均尿白蛋白/肌酐比值(UACR)持续降低，每月中位数变化显著（从基线到第6个月: p=0.0001，从第6个月到第12个月：p=0.0034，从第18个月到第24个月：p=0.0195）。eGFR没有明显变化。完成全部随访的10名患者的血清白蛋白中位数水平有所提高（从基线时的3.6 g/dL [2.8-4.1]提高到4.1 g/dL [3.6-4.6]）。⁵
Rocha等人进行的另一项前瞻性、非随机研究中，对氯苯唑酸长期疗效评估表明，ATTR患者肾脏中有淀粉样蛋白沉积，其肾功能保持稳定。在研究期间观察到蛋白尿持续减少（基线时的平均值：1099.1 mg±607.9 mg，36个月的平均值：64.5 mg±94.9 mg; Student’s t检验：p=0.0004，非参数Wilcoxon–Mann–Whitney 测试：p=0.002）。⁶
在一些试验（1项前瞻性研究8，1项回顾性研究7和1项公开、正在进行的扩展研究9）中观察到不良事件(AEs)，例如终末期肾衰竭（导致退出研究），短暂性肾衰竭（导致治疗中断）和肾功能不全（导致治疗中断）。
Ferrer-Nadal等人和Ikeda等人介绍了两例有关ATTR V30M变异型淀粉样变性的女性患者的报道，这些患者在接受氯苯唑酸治疗后蛋白尿减少。^10,11

说明书信息

基于年龄、人种/种族（高加索人和日本人）或肾功能损害情况，未见氯苯唑酸的药代动力学有临床意义的差异。¹

文献检索

截至2020年3月9日，对已发表文献进行检索，查询到若干篇关于氯苯唑酸对肾功能影响的文章。以下是对这些文献的总结。

文献检索

Fx-005研究评估了128例早期ATTR V30M患者服用氯苯唑酸 20 mg每日一次1次或安慰剂共18个月的疗效和安全性，其中一项排除标准为肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min）。²

临床数据

无肾功能恶化报告的研究

Fx-006研究是一项为期12个月的开放标签扩展研究，在 86 例早期在 Fx-005 中按盲法接受氯苯唑酸或安慰剂治疗的患者中评价了氯苯唑酸 20 mg 每日一次的长期安全性、耐受性和疗效。无患者报告需要治疗措施的肾功能恶化。³
Coelho等人提供了葡萄牙波尔图和里斯本两个参考中心关于氯苯唑酸治疗1年后的疗效和安全性的数据。122名患者（其中有67名男性）完成了为期12个月的评估。12个月内，肾功能维持稳定。⁴
Rocha等人进行了一项前瞻性、单中心、非随机队列研究，以观察氯苯唑酸对ATTR患者白蛋白尿和eGFR的长期影响。研究纳入神经病变I期，活检证实ATTR，尿白蛋白与肌酐比率(UACR)> 300 mg/g且 eGFR ≥60mL/min的18-75岁男性和非妊娠女性。排除标准是除V30M外的TTR变体、非淀粉样肾病、肾或肝移植、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV和糖尿病。所有患者使用氯苯唑酸 20 mg每日1次。在基线水平、6个月、12个月、18个月和24个月进行随访和实验室评估。用Wilcoxon秩和检验比较各阶段从治疗前基线水平到研究结束的变化。共筛选出22名患者（18名女性/4名男性），其中10名患者完成为期24个月的治疗。基线水平神经病变的平均持续时间为4.5±3.7年，平均发病年龄为47±12.3岁。eGFR没有显著差异。用CKD-EPI、MDRD和Cockcroft-Gault公式计算。入组时和随访结束时的数值分别为105.1和95.2 ; 93.0和82.9；83.6和81.8 mL / min / 1.73 m2。随访期间，平均UACR值持续下降，每月中位数显著变化。治疗第6个月到第12个月之间，血清白蛋白显著增加(p <0.01)。完成24月随访的10名患者中，血清白蛋白的中位数水平从基线水平的3.6（2.8-4.1）g / dL提高到4.1（3.6-4.6）g / dL。⁵
Rocha等人报道了一项开放标签、非随机、前瞻性研究，评估氯苯唑酸对肾脏受累的ATTR患者肾功能和蛋白尿的长期影响。 12名（11名女性，1名男性）神经病变I期和预估肾小球滤过率(eGFR)60mL / min的患者，用氯苯唑酸20mg /天治疗。通过测量肌酐和半胱氨酸蛋白酶抑制剂C来评估肾功能。收集尿液测量蛋白尿和尿肌酐。在基线和随后进行的每6个月一次的随访测量指标以及对患者进行临床评估。根据最终蛋白尿水平将患者分为两组：蛋白尿<30 mg的有5例患者，蛋白尿> 30 mg的有4例患者。用未配对t检验和非参数Wilcoxon-Mann-Whitney确定差异的显著性。最终9 例患者完成 36 个月的治疗，2 例完成 30 个月治疗，1 例患者完成 18 个月治疗。开始氯苯唑酸治疗时的平均年龄为51±11岁，神经病变的平均持续时间为5±4年。两名患者进行了肾脏活组织检查，均有ATTR。只有一名患者使用血管紧张素-II抑制剂。研究期间，肾功能保持稳定，蛋白尿持续减少。用CKD-EPI、MDRD和Cockcroft-Gault公式计算GFR，入组时和随访结束时分别为98.8和98.4，95.8和95.3，83.1和80.5 mL / min。在所有评估中，蛋白尿> 30 mg的患者肌酐和胱抑素C的均值明显较高。⁶

报告了肾脏相关不良事件的研究

在一项回顾性研究中，共纳入700名家族性淀粉样变多发性神经病(FAP)患者，其中162名(23.1%)接受氯苯唑酸治疗，中位随访时间为12个月(IQR 6-15)，作者报告1例患者因终末期肾功能衰竭而终止试验。⁷
Plante-Bordeneuve等人进行了一项前瞻性研究，评估2010年至2014年期间一些没有其他神经病变原因的症状性FAP患者，氯苯唑酸治疗超过6月的情况。作者报告共登记47名患者，其中2名患者不良事件、1名因一过性肾功能衰竭而停止治疗。⁸
另一项正进行的开放标签扩展研究纳入了完成原始注册研究(Fx-005)、12个月开放标签扩展试验(Fx-006)以及完成一项单独的氯苯唑酸 12 个月开放性研究 (Fx1A-201)的非ATTR V30M患者。Barroso等人报道了一项随访6年的前瞻性中期分析，旨在确认氯苯唑酸的长期安全性，并评估其对ATTR-FAP的影响。1名患者发生治疗相关严重不良事件（心包积液、心脏疾病和肾功能恶化），并因肾功能受损而终止试验。⁹

病例报告

Ferrer-Nadal等人报告了一例患有遗传性ATTR V30M（晚期）变异型女性患者在用氯苯唑酸治疗后观察到蛋白尿明显减少的病例。该患者首先确诊具有心脏表现，然后扩大检查范围并发现肠道、神经和肾病表现。患者的蛋白尿为4200 mg/24h，并且存在肾功能不全。当时开始使用氯苯唑酸治疗（未报道剂量方案）。经过氯苯唑酸治疗6个月后，蛋白尿显著下降至1605 mg/24h。此外，白蛋白尿从3000 mg/24h降至1140 mg/24h；GFR和肌酐水平与基线相似（GFR：从60.8 mL/min到65.4 mL/min；肌酐从0.77 mg/dL到0.84 mg/dL）。作者还报告说，在没有添加其他抗蛋白尿药物的情况下，经过1年的治疗，患者的蛋白尿状态从肾病变为非肾病。作者认为，氯苯唑酸可能有助于控制遗传性ATTR淀粉样变性患者的肾小球肾损害。¹⁰
Ikeda等报道了另一例患有遗传性ATTR V30M淀粉样变性的63岁女性患者使用氯苯唑酸治疗后，伴蛋白尿的肾病症状减轻的病例。在得知患者患有淀粉样变性之前，她接受了常规尿液检查并发现蛋白尿。患者随后进行了肾脏活检，发现有淀粉样蛋白沉积，主要是定位于肾小球。1年后，她进行了更准确的诊断，目的是揭示淀粉样变性的原因。患者的腿有水肿，多发性神经病的表现主要在下肢，右眼玻璃体混浊。另外，证实了V30M突变的家族史。该患者还接受了实验室分析，发现肾病综合征：血清白蛋白水平低(2.2 g/dL;正常:3.8-5.3 g/dL)以及显著的蛋白尿(470 mg/dL，超过3.5 g/天)。血清尿素氮(BUN)和肌酐水平正常(BUN:18.3 mg/dL，正常: 8.0–22.0 mg/dL；肌酐: 0.70 mg/dL，正常: 0.40–0.80 mg/dL)。开始口服速尿40 mg/天并没有改善腿部水肿。确诊后4个月，该患者开始服用氯苯唑酸20 mg/天进行治疗。开始治疗后不久，患者尿液中蛋白质的提取减少，血清白蛋白水平开始升高。开始治疗16个月后，腿部水肿消失，神经病变并未恶化。但是，患者的肾功能略有恶化(BUN:9.7 mg/dL；肌酐: 0.83 mg/dL)：治疗开始时测得GFR为102 mL/min，最新检查为82 mL/min。作者认为，16个月的观察表明，氯苯唑酸对肾病综合征具有治疗作用。作者还推测，在疾病的早期病程中为患者提供氯苯唑酸治疗可以使遗传性ATTR淀粉样变性患者获得更多益处。¹¹

参考文献

维万心（氯苯唑酸）说明书

Coelho T, Maia L, Martins da Silva A, et al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology. 2012;79(8):785-92.

Coelho T, Maia LF, da Martins Silva A, et al. Long-term effects of tafamidis for the treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. J Neurol. 2013;260(11):2802-14.

Coelho T, Conceicao I, Cardoso M, et al. Evaluation of one year treatment with tafamidis in Portuguese patients with transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Journal of Neurology. 2014 May;261(Suppl. 1):S221. [Conference abstract]

Rocha A, Silva A, Cardoso M, et al. Effects of transthyretin stabilizer-tafamidis on ATTR amyloidosis renal damage: Persistent reduction of albuminuria. Nephrology Dialysis Transplantation. 2015;30(Suppl. 3):iii382-iii383. [Conference abstract]

Rocha A, Silva A, Cardoso M, et al. Transthyretin (ATTR) amyloidosis nephropathy: lessons from a TTR stabilizer molecule. Amyloid. 2017 Mar;24(Sup 1):81-82.

Brochado B, Rodrigues P, Sousa MJ, et al. Cardiovascular impact of tafamidis in familial amyloidotic polyneuropathy: Experience of a center. European Heart Journal. 2015 Aug 01;36 (Suppl. 1):275. [Conference abstract]

Plante-Bordeneuve V, Gorram F, Salhi H, et al. Long-term treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy with tafamidis: a clinical and neurophysiological study. J Neurol. 2017 Feb;264(2):268-276.

Barroso FA, Judge DP, Ebede B, et al. Long-term safety and efficacy of tafamidis for the treatment of hereditary transthyretin amyloid polyneuropathy: results up to 6 years. Amyloid. 2017 Sep;24(3):194-204.

Ferrer-Nadal A, Ripoll T, Uson M, et al. Significant reduction in proteinuria after treatment with tafamidis. Amyloid. 2019;26(sup1):67-68.

Ikeda SI, Hineno A, Ichikawa T, et al. Tafamidis dramatically improved severe proteinuria in a patient with TTR V30M hereditary ATTR amyloidosis [letter]. Amyloid. 2019;26(2):99-100.

氯苯唑酸 - 用于安装了心脏装置的患者

这篇关于氯苯唑酸的综述涉及了说明书以外的信息，辉瑞公司不推荐将氯苯唑酸用于国家药品监督管理局批准的药品说明书以外的任何用途。

说明书信息

本品适用于治疗成人野生型或遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)，以减少心血管死亡及心血管相关住院。¹
说明书中未提及安装心脏装置的患者使用的相关信息。

文献检索

截至2020年4月22日，对已发表文献进行检索，查询到少量关于氯苯唑酸应用于安装了心脏装置患者的研究。下面是对这些信息的总结。

临床数据

心脏机械辅助装置(CMAD)

氯苯唑酸关键的III期试验排除了植入CMAD（例如左心室辅助装置）的患者，该试验评估氯苯唑酸在转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)或转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发神经病(ATTR-PN)患者中的使用情况。加入试验的患者如果植入CMAD也会停止研究，并在初步分析中被视为死亡。²

起搏器和植入式心律转复除颤器(ICD)

关键的III期试验没有排除植入心脏起搏器或ICD的患者。2,3 ATTR-CM试验中，氯苯唑酸治疗组(n = 264)在基线时植入了起搏器或ICD的患者所占比例分别为4.9%和6.1%。^4,5但未具体分析氯苯唑酸对这些患者的作用。
同样的，两项在ATTR-CM和ATTR-PN患者中进行的 II期、开放标签试验也未排除植入心脏起搏器或ICD的患者。在ATTR-CM试验中，基线时有41.9%(13/31)野生型TTR患者植入了心脏起搏器或ICD。ATTR-PN试验中⁶，19%(4/21)的ATTR-PN患者装有起搏器。⁷
另有两篇病例报告描述了氯苯唑酸应用于有心脏起搏器植入史的患者，详见参考文献部分。^8,9

参考文献

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维万心（氯苯唑酸）说明书

Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al. ATTR-ACT Study Investigators. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018 Sep 13;379(11):1007-1016.

Coelho T, Maia LF, Martins da Silva A, et al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology. 2012 Aug 21;79(8):785-92

Data on File (34). Pfizer.

Maurer MS, Grogan DR, Judge DP, et al. Tafamidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy: effects on transthyretin stabilization and clinical outcomes. Circ Heart Fail. 2015 May;8(3):519-26.

Damy T, Judge DP, Kristen AV, Berthet K, Li H, Aarts J. Cardiac findings and events observed in an open-label clinical trial of tafamidis in patients with non-Val30Met and non-Val122Ile hereditary transthyretin amyloidosis. J Cardiovasc Transl Res. 2015 Mar;8(2):117-27.

Romero-Imbroda J, Sagrario-Fustero T, Del Canto-Pérez C. Tafamidis for a Transplant Patient with Transthyretin Amyloid Polyneuropathy. J Clin Neurol. 2017 Oct;13(4):444-446.

Takayama K, Sakai H, Horie M. A sporadic case of late onset transthyretin related familial amyloid cardiomyopathy (TTR-FAC) preceded by atrioventricular conduction disturbance. JHFS Abstracts from the 20th Annual Scientific Meeting. 2016 Sep; 22(9):S219.

氯苯唑酸 - 应用于女性患者

这篇关于氯苯唑酸的综述涉及了说明书以外的信息，辉瑞公司不推荐将氯苯唑酸用于国家药品监督管理局批准的药品说明书以外的任何用途。

说明书信息

本品适用于治疗成人野生型或遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)，以减少心血管死亡及心血管相关住院。¹
说明书中未提及关于女性群体中疗效及安全性相关信息。

文献检索

截至2020年4月16日，对已发表文献进行检索，未发现氯苯唑酸在针对女性群体中的安全性和有效性的文章。

背景信息

文献中流行病学信息表明，野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)最常发生在60岁及以上的男性，且性别分布显著不平衡，男性:女性预估范围为4.4:1-10:1（早先的估计数字）。^2,3,4

临床数据

转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)的3期研究

Maurer等人在国际双盲安慰剂对照随机试验(NCT01994889)中评估了氯苯唑酸在野生型(n = 335)或遗传型(n = 106)ATTR-CM患者中的疗效和安全性。441名患者随机接受氯苯唑酸（20或80 mg日1次）或安慰剂治疗，氯苯唑酸组中23/264(8.7%)为女性，安慰剂组中20/177(11.3%)为女性（见表格1）。没有具体分析氯苯唑酸对女性患者的影响。

转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发神经病(ATTR-PN)的2/3期研究

关键性研究（研究Fx-005）是一项为期18月、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，评估了Val30Met ATTR-PN患者应用氯苯唑酸20mg日1次的安全性和有效性。⁵

研究Fx-005完成后，所有患者都可以进入长达12个月的开放标签扩展研究(研究Fx-006)，以评估氯苯唑酸20 mg日1次的长期安全性和疗效。在研究Fx-005中用氯苯唑酸的患者继续应用氯苯唑酸，共提供30个月暴露数据。在研究Fx-005中用安慰剂的患者在扩展研究期间转换为氯苯唑酸治疗。91名患者完成18个月治疗期，其中86名随后参加了这项开放标签扩展研究。⁶

在这两项研究中，没有具体分析氯苯唑酸对女性患者的影响。

参考文献

维万心（氯苯唑酸）说明书

Pinney JH, Whelan CJ, Petrie A, et al. Senile systemic amyloidosis: clinical features at presentation and outcome. J Am Heart Assoc. 2013;2(2):e000098.

Grogan M, Scott CG, Kyle RA, et al. Natural history of wild-type transthyretin cardiac amyloidosis and risk stratification using a novel staging system. J Am Coll Cardiol.2016;68(10):1014-20.

González-López E, Gagliardi C, Dominguez F, et al. Clinical characteristics of wild-type transthyretin cardiac amyloidosis : disproving myths. Eur Heart J. 2017;38(24):1895-1904.

Coelho T, Maia LF, Martins da Silva A, et al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology. 2012;79(8):785-92.

Coelho T, Maia LF, da Silva AM, et al. Long-term effects of tafamidis for the treatment of transthyretin 6familial amyloid polyneuropathy. J Neurol. 2013;260(11):2802-14.

本文件源于[维万心®]药品说明书[2021-12-14]
以下信息仅供推广资料引用（参见REG08-POL Requirements for the Content and Approval of Promotional Activities and or Materials 4.2.1）：
产品信息摘要 (PS)
药品信息:
【通用名称】氯苯唑酸软胶囊
【商品名】Vyndamax®/维万心®
【规格】61mg
【主要成分】氯苯唑酸
【适应症】
本品适用于治疗成人野生型或遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM），以减少心血管死亡及心血管相关住院。
【用法用量】
推荐用量：本品61mg每日一次口服。本胶囊应整粒吞服，不应压碎或切碎。如果漏服一次剂量，应指导患者记起后立即服药，或跳过漏服剂量，并按照常规用药时间服用下一剂药物。切勿服用双倍剂量。
本品61mg在稳态下生物等效于80mg氯苯唑酸葡胺（4粒20mg氯苯唑酸葡胺软胶囊）。但以毫克计，本品与氯苯唑酸葡胺软胶囊不可替换使用。
【特殊人群】
基于年龄、人种/种族（高加索人和日本人）或肾功能损害情况，未见氯苯唑酸的药代动力学有临床意义的差异。
【肝功能损害患者】
与健康受试者相比，中度肝功能损害（Child-Pugh 评分为7-9分）患者的氯苯唑酸全身暴露量下降（约40%）且清除率升高（约8%）。由于中度肝功能损害受试者的TTR水平低于健康受试者，因此在这些患者中与TTR量相关的氯苯唑酸暴露量足以维持TTR四聚体的稳定化。与健康受试者相比，在轻度肝功能损害（Child-Pugh评分为5-6分）患者中氯苯唑酸的药代动力学未见有临床意义的差异。尚不清楚重度肝功能损害对氯苯唑酸的影响。
【有生育能力的女性】
有生育能力的女性应在接受氯苯唑酸软胶囊期间使用适当的避孕措施。由于本品半衰期长，应在停止本品治疗后继续使用适当的避孕措施1个月。
【妊娠】
尚无妊娠女性使用本品的数据。动物研究表明本品有发育毒性。不建议妊娠期和有生育能力但未采取避孕措施的女性使用本品。
【哺乳】动物研究数据，氯苯唑酸可分泌至大鼠乳汁中。如果药物可分泌至动物乳汁中，则该药物也可能分泌至人乳汁中。动物研究结果表明，母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应。因此，建议患者在接受本品治疗期间不要进行母乳喂养。
【儿童用药】本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。
【老年用药】老年患者（≥65岁）无需调整剂量。在临床研究的总患者人数（n=441）中，90.5%的患者年龄≥65岁，中位年龄为75岁。
【禁忌】对活性成份或其中的任何辅料存在过敏反应者禁用。
【警告】无。
【药物相互作用】
氯苯唑酸在体外可抑制乳腺癌耐药蛋白（BCRP），在给予本品61mg后可能增加该转运蛋白底物（例如甲氨蝶呤、瑞舒伐他汀、伊马替尼）的暴露量。因此可能需要调整这些底物的剂量。
【药物过量】
关于药物过量的临床经验极少。在临床试验期间，2例患者意外单剂量摄入氯苯唑酸葡胺160mg，未发生不良事件。在一项临床试验中给予健康志愿者的氯苯唑酸葡胺最高剂量为单剂量480mg。在该剂量下，报告了1例轻度麦粒肿不良事件。
【不良反应】临床试验经验
由于临床试验在不同的条件下完成，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接和其他药物的临床试验中的不良反应发生率相比较，且未必反映实际应用中的不良反应发生率。
【注意事项】根据动物研究的结果，妊娠女性服用本品时可能对胎儿造成伤害。
【有效期】24个月。
【贮藏】25°C以下密封保存。

制药公司名称及地址：
【药品上市许可持有人】
名称：Pfizer Europe MA EEIG
注册地址：Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgium
【境内联系机构】
名称：辉瑞投资有限公司
地址：北京市东城区朝阳门北大街3-7号五矿广场B座8-13层
邮编：100010
电话：010-85167000
产品咨询热线：400 910 0055
详细资料参见药品说明书。