第1篇
tab 6
第2篇
第3篇
第2篇
第3篇
提到肺炎，“新冠肺炎”可谓是无人不知，无人不晓。但你知道，除了新型冠状病毒（Covid-19）以外，还有很多种病原微生物都可以导致症状严重的肺炎吗？并且这些病原体就存在于你我身边，比如细菌（如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等），病毒（腺病毒、呼吸道合胞病毒、流感/副流感病毒等），支原体和衣原体。无论是哪种病原体引起的肺炎，想要治好都绝非易事。人类与肺炎的斗争，从古至今，未曾停息。
庆幸的是，对于其中的一些病原，人类已经研制出了疫苗或者正在研制疫苗的路上。不幸的是，很多人仍然不知道这些疾病，或者不愿意接种预防这些疾病的疫苗。
在导致肺炎的细菌当中，肺炎链球菌（也叫肺炎球菌）首当其冲，是儿童和老年人肺炎最常见的病原菌[1]。和新冠病毒一样，肺炎球菌也是通过呼吸道传播，并且有许多“无症状感染者”，也称为“携带者”，约有27%～65%的儿童和近10%的成年人是肺炎链球菌的携带者[2]。这意味着什么呢？你开开心心出门和朋友聚个餐，你的朋友或者隔壁桌子必然有一个人是携带病菌的。
虽然如此，若不幸被“感染”了，倒也不必惊慌，因为不一定会出现肺炎症状。有很大可能，你也成为了一个无症状“携带者”，或者仅出现一些轻微的症状，如鼻窦炎和中耳炎[3]。但如果被感染者是年龄<2岁的小朋友，或是年龄>65岁的老年人，或者碰巧那段时间抵抗力下降，则可能会比较危险——肺炎球菌将透过身体的黏膜防御体系，进而发生侵袭性感染，如菌血症性肺炎和脑膜炎等[1]。
由于侵袭性肺炎球菌性疾病具有“三高”的特征——症状严重程度高、病死率高、后遗症发生率高[4]，因此有针对性的药物治疗就显得尤为重要。临床上通常使用抗生素来治疗侵袭性肺炎球菌性疾病[1]，但随着抗生素的广泛应用，抗生素耐药的情况也愈发严重，特别是在儿童当中，侵袭性肺炎球菌抗生素耐药和多重耐药的比例显著高于成人，这使得在临床治疗中，儿童用药的选择受到了诸多限制，很难获得及时有效的治疗[1]。
好在肺炎球菌的致病机制人们已经研究的相当清楚了，肺炎球菌表面的荚膜多糖是其重要的毒力因子，能够通过多种机制（如对抗体和补体的屏蔽）显著增加肺炎球菌对吞噬作用的抵抗力[3]。也正是基于荚膜多糖，人们研制出了一代又一代的肺炎球菌疫苗。在广泛使用肺炎球菌疫苗的国家，疾病的发病率出现了明显下降[5]。即使如此，仍有很多国家和地区的人们，出于种种原因，没有接种过疫苗，正处于风险当中。
除肺炎球菌以外，以下可能导致肺炎的病原体，也都可以通过接种疫苗进行预防哦！
| 可导致肺炎的病原体 | 疫苗可预防 |
| b型流感嗜血杆菌 | ✅ |
| 新型冠状病毒 | ✅ |
| 流感病毒 | ✅ |
声明：本服务号仅供中国大陆医疗卫生专业人士使用，本服务号仅出于科学教育和信息传递之目的提供相关内容，供医疗卫生专业人士参考，不构成医学建议和产品推广。本服务号部分内容可能涉及为在中国大陆获批的产品或适应症。
- 中华预防医学会, 中华预防医学会疫苗与免疫分会. 肺炎球菌性疾病免疫预防专家共识（2020版）[J]. 中华流行病学杂志, 2020, 41(12): 1945-1979.
- 周子孺, 谢昊天, 马贝宁, 等. 肺炎链球菌糖类疫苗综述[J]. 药物生物技术, 2022, 29(02): 177-181.
- 原著Stanley A.Plotkin, Walter A.Orenstein, Paul A.Offit. 疫苗学[M]. 人民卫生出版社, 2011.
- 马香, 刘艳芹, 薛莲. 儿童侵袭性肺炎链球菌疾病及其致病菌株研究进展[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2020, 35(7): 529-532.
- 姚开虎. 中国肺炎链球菌性疾病负担概况[J]. 中华医学杂志, 2020, 100(42): 3363-3366.
审批编码：PP-PRV-CHN-0245
有效期：2024-7-27
人类认识肺炎球菌始于140年前，1881年Pasteur和Sternberg几乎在同一时间率先在实验室分离并培养出这种微生物1。在随后的几十年中，这种病原体成为科学界关注的焦点，因为它被认为是导致肺炎、菌血症和脑膜炎的主要原因2。在1920年它被命名为肺炎双球菌，在1974 年被修订为肺炎链球菌（或肺炎球菌）3。
早在1891年，动物实验表明，灭活的肺炎链球菌可以在兔子体内诱发保护性免疫反应，以抵抗细菌的再次感染3。
肺炎球菌疫苗的首次临床试验于1911年在南非的矿工中进行，与此同时，肺炎球菌血清型特异性的存在也逐渐被人们认识到3。研究人员利用荚膜肿胀（Quellung）试验，在显微镜下观察到抗体与肺炎球菌荚膜的某些亚群特异性结合，由于该反应的血清特异性，“血清型”一词由此产生3。
1918-1919年的流感大流行，再加上第一次世界大战，导致肺炎发病率大幅上升，研究人员为新兵提供了试验用肺炎球菌全细胞灭活疫苗3。根据当时的试验结果，疫苗预防肺炎的效力为 34%，降低病死率的效力为42%3。
1916-1917 年，洛克菲勒研究所的Avery和Dubos分离出我们今天所知的荚膜多糖。 随着研究的深入，研究人员发现荚膜抗原是肺炎球菌血清型的基础，并且证明了荚膜多糖是必不可少的毒力因子，也是肺炎球菌的保护性抗原3。这些研究结果表明，荚膜多糖可以用作疫苗。
图片来源：Ulrych A, Holečková N, Goldová J, et al. Characterization of pneumococcal Ser/Thr protein phosphatase phpP mutant and identification of a novel PhpP substrate, putative RNA binding protein Jag[J]. BMC microbiology, 2016, 16(1): 1-19.
施贵宝公司于1947年在美国开发并销售了两种六价疫苗，一种用于成人，另一种用于儿童3。然而疫苗并没有被广泛采用，因为战后临床医生更倾向使用新引入的抗生素治疗肺炎，如青霉素、金霉素和氯霉素3。由于缺乏使用，这两种六价疫苗在1951年宣布停产3。
然而研究人员发现，尽管接受了抗生素治疗，肺炎链球菌感染死亡率仍在17-30%3。直到 1968 年，美国国立卫生研究院 (NIH) 决定提供资金支持制药商研究与开发肺炎球菌多糖疫苗(PPV)3。
基于临床试验的成功结果，默克公司制备的十四价疫苗于1977年获得许可，该制剂于1983年扩展到23价以覆盖更多血清型引起的疾病3。这就是目前还在使用的23价肺炎球菌多糖疫苗（PPV23）。1984 年美国免疫实施咨询委员会ACIP 建议65 岁及以上健康成年人常规免疫接种PPV234。
肺炎球菌多糖疫苗对2岁以下婴幼儿的免疫原性较差，这些人群患侵袭性肺炎球菌疾病的风险很高。为了提高婴幼儿对荚膜多糖的免疫应答，科学家开发并测试了新一代疫苗，其中荚膜多糖与几种不同蛋白质中的一种相结合5。
1980 年前后，John B. Robbins 和 Rachel Schneerson 进一步开发多糖-蛋白质结合技术3。他们使用 b 型流感嗜血杆菌 (Hib) 和肺炎球菌血清型 6A 的荚膜多糖，测试了以血清白蛋白、鲎血蓝蛋白、白喉毒素、霍乱毒素和破伤风类毒素作为载体蛋白的特性3。与其他通过开发佐剂与给药途径来增强免疫应答的研究不同，他们将研究重点放在多糖单元与载体蛋白结合的方法上3。
然而，结合疫苗的研发却是难度极高的一件事。直到多年后，多糖蛋白结合的技术得以突破，通过这种技术可以将荚膜多糖转变成T细胞依赖型抗原，并在2岁以下婴幼儿中产生有效的免疫应答。这让预防2岁以下儿童肺炎球菌性疾病看到了希望。
科学家们经过艰苦攻关，最终惠氏公司（后并入辉瑞公司）研发出7价肺炎球菌多糖结合疫苗（PCV7，商品名：Prevenar“沛儿”）于2000年获得FDA的批准在美国上市，成为全球第一个经过临床试验验证，可有效预防由7种血清型肺炎球菌导致的IPD，适用对象主要为5岁以下儿童。2010年，13价肺炎球菌多糖结合疫苗（PCV13，商品名：Prevenar 13“沛儿13”）在美国上市，并取代PCV7被纳入儿童常规免疫接种1。
图片来源：Mullard A. FDA authorizes first single-shot COVID-19 vaccine[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2021, 20(4): 251-252.
PCV在婴幼儿中的常规疫苗接种使得疫苗血清型IPD的发病迅速和持续减少3。值得注意的是，在儿童常规免疫规划背景下，未接种PCV的大龄儿童和成人的IPD疾病负担也显著下降6,7。
肺炎球菌仍然是全球发病率和死亡率的重要原因。有效的肺炎球菌结合疫苗的出现为全球儿童抵御肺炎球菌性疾病筑起了钢铁长城。PCV13已在全球170个国家和地区广泛使用，已被约138个国家和地区纳入国家免疫规划（NIP）。目前，科学家们还在继续努力改进现有疫苗，并尝试开发更广泛的疫苗。有关的科学研究一定会为人类提供更广泛的保护打下扎实的基础。
扫描获取“沛儿13”产品说明书
声明：本服务号仅供中国大陆医疗卫生专业人士使用，本服务号仅出于科学教育和信息传递之目的提供相关内容，供医疗卫生专业人士参考，不构成医学建议和产品推广。本服务号部分内容可能涉及未在中国大陆获批的产品或适应症。
- John D. Grabenstein, Daniel M. Musher（2018）Pneumococcal Polysaccharide Vaccines In: Plotkin’s Vaccines (7th ed) Elsevier， PA. USA
- Watson DA, Musher DM, Jacobson JW, Verhoef J. A brief history of the pneumococcus in biomedical research: a panoply of scientific discovery. Clin Infect Dis 1993; 17: 913–924.
- Grabenstein JD, Klugman KP. A century of pneumococcal vaccination research in humans. Clin Microbiol Infect. 2012 Oct;18 Suppl 5:15-24.
- Advisory Committee on Immunization Practices. Pneumococcal polysaccharide vaccine usage – United States. MMWR 1984; 33: 273–276.
- Black S, Shinefield H, Fireman B et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 187–195.
- Pilishvili T, Lexau C, Farley MM et al. Sustained reductions in invasive pneumococcal disease in the era of conjugate vaccine. J Infect Dis 2010; 201: 32–41.
- Miller E, Andrews NJ, Waight PA, Slack MP, George RC. Herd immunity and serotype replacement 4 years after seven-valent pneumococcal conjugate vaccination in England and Wales: an observational cohort study. Lancet Infect Dis 2011; 11: 760–768.
审批编码：PP-PRV-CHN-0956
有效期：2024-10-17
第3篇
流感季防肺炎，刻不容缓！
第4篇
打不打加强针，有关系吗？
随着全球新型冠状病毒肺炎疫情的持续发展以及新冠病毒加速变异和传播，世界卫生组织（WHO）表示，各国在有足够疫苗库存且最脆弱人群得到免疫的情况下，建议实施新冠病毒疫苗加强免疫（又称“打加强针”），特别是对于高风险人群。疫苗的加强免疫是指在完成基础免疫后，经过一段时间，体内保护性抗体也会逐渐减弱甚至无法检测到，为使机体持续保持对特定病原体的免疫力，根据疾病防控的需要和不同疫苗免疫特性，需要在规定的时间再次开展疫苗接种，即加强免疫[1]。
图片来源：WHO,
https://www.who.int/news-room/spotlight/a-year-without-precedent-who-s-covid-19-response
1 加强免疫的机制
疫苗接种于机体后，被激活的树突状细胞向周边相应的引流淋巴结迁移，并在其中促发T细胞和B细胞激活。当机体再次暴露于抗原时，预存的记忆B细胞迅速活化增殖分化成浆细胞并分泌高亲和力抗体，在短时间内（< 7d）显著提高外周血中特异性IgG水平，进而诱导产生长寿浆细胞[1]（图1）。
图1 接种疫苗后不同应答期抗体滴度的变化
抗体亲和力成熟过程需要持续数月，只有初次免疫后足够长时间才能诱导比本底亲和力更高的抗体，因此经典的初次免疫到加强免疫程序的时间间隔需要4~6个月[1]。长寿浆细胞可迁居于骨髓中持续分泌特异性抗体使外周血中特异性抗体水平在较长时间内维持相对稳定，为机体提供长期免疫保护。
对于多数灭活或蛋白疫苗的基础免疫程序中需接种的第2~3剂次（间隔1~2个月），其实不属于加强免疫，其目的主要是提高基础免疫应答的本底水平，以便于后续加强免疫程序的再次抗原刺激产生更高的免疫应答回忆反应[1]。
图片来源：Pollard, A.J., Bijker, E.M. A guide to vaccinology: from basic principles to
new developments[J]. Nat Rev Immunol 21, 83–100 (2021). https://doi.org/10.1038/s41577-020-00479-7.
2 加强免疫对个体和群体的价值
接种疫苗是预防、控制、消除乃至消灭传染病的有效手段。从公共卫生角度来看，疫苗的加强免疫不仅为受种者个体提供长期的有力的保护，更重要的是筑牢了一般健康人群以及特殊健康人群的免疫屏障，从而产生群体免疫的保护效果。
图片来源：
Andrew C. Miller, MD and David W. Ross, MD, JD. Mandated Influenza
Vaccines and Health Care Workers’ Autonomy[J].Virtual Mentor. 2010;12(9):706-710.
以肺炎球菌多糖结合疫苗PCV为例，PCV加强免疫可显著降低儿童IPD的发病率。美国开展的一项大型病例对照研究直接比较了PCV7采取“3+0”和“3+1”免疫程序对于预防疫苗血清型IPD的效果，结果表明“3+1”程序对疫苗血清型IPD的保护效果显著好于“3+0”免疫程序（率比＝0, 95% CI: 0－0.87）[2]。WHO立场文件中也指出，加强免疫会诱发更高的抗体水平，对维持间接保护至关重要[3]。
PCV加强免疫在降低IPD发病率的同时，还可以减少PCV疫苗血清型的携带，产生群体免疫保护效果[4]。此外，PCV加强免疫也可以为高危人群提供有力保护。WHO的PCV立场文件中指出，在12月龄前接种3剂基础免疫的HIV阳性的婴儿和早产新生儿可以从出生后第二年接种加强免疫中获益[5]。
3 疫苗加强免疫的卫生经济学价值
疫苗接种是最具有成本效益的卫生干预措施，应成为各国政府投资的首要的公共卫生项目。目前有关疫苗卫生经济学的研究越来越多，已成为疫苗循证决策的重要依据。以脑膜炎球菌多糖结合疫苗 (MCV) 为例，在英国，MCV加强免疫程序的单位质量调整生命年 (QALY) 与没有加强免疫相比成本更低，因此英国MCV加强免疫程序的制定将1剂次加强接种的成本考虑在内，从卫生经济学角度符合成本效益[6]。
4 总结
（1）疫苗加强免疫旨在通过保护受种者个体，有效阻断疾病传播，建立人群的免疫屏障，从而达到群体免疫的保护效果；
（2）加强免疫的应用既要考虑疫苗诱导机体产生免疫应答的机制，包括免疫记忆的特点、抗体持久性和免疫记忆对抵抗特定疾病的相对贡献，同时也要考虑疫苗对个体/群体的实际保护效果；
（3）加强免疫的科学性和有效性已被实践充分证实，对于免疫程序中包括加强免疫的疫苗，应强化1剂次加强接种服务管理，确保按时完整接种加强针[1]。
声明：本服务号仅供中国大陆医疗卫生专业人士使用，本服务号仅出于科学教育和信息传递之目的提供相关内容，供医疗卫生专业人士参考，不构成医学建议和产品推广。
审批编码：PP-PRV-CHN-0466
有效期：2024-1-28
参考文献：
1. 陶泽新，李仁鹏，宋艳艳，等.基础免疫是根本, 加强免疫是保障：论疫苗加强免疫及其公共卫生价值[J].中华预防医学杂志,2022,56(10):1401-1410.
2. Effectiveness of seven-valent pneumococcal conjugate vaccine against invasive pneumococcal disease: a matched case-control study. Lancet. 2006 Oct 28;368(9546):1495-502.
3. Wiese AD, Grijalva CG. To Boost or Not to Boost? Lessons from the Australian Pneumococcal Conjugate Vaccination Program. Clin Infect Dis. 2020 Jun 10;70(12):2616-2618.
4. van Gils EJ, Veenhoven RH, Hak E, et al. Effect of reduced-dose schedules with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine on nasopharyngeal pneumococcal carriage in children: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2009,302(2):159-167.
5. World Health Organization. Pneumococcal conjugate vaccines in infants and children under 5 years of age: WHO position paper–February 2019 [J]. Weekly Epidemiological Record, 2019, 94(8): 85-103.
6. Committee on Infectious Diseases. Meningococcal conjugate vaccines policy update: booster dose recommendations. Pediatrics. 2011 Dec;128(6):1213-8.
