提到肺炎，“新冠肺炎”可谓是无人不知，无人不晓。但你知道，除了新型冠状病毒（Covid-19）以外，还有很多种病原微生物都可以导致症状严重的肺炎吗？并且这些病原体就存在于你我身边，比如细菌（如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等），病毒（腺病毒、呼吸道合胞病毒、流感/副流感病毒等），支原体和衣原体。无论是哪种病原体引起的肺炎，想要治好都绝非易事。人类与肺炎的斗争，从古至今，未曾停息。

    庆幸的是，对于其中的一些病原，人类已经研制出了疫苗或者正在研制疫苗的路上。不幸的是，很多人仍然不知道这些疾病，或者不愿意接种预防这些疾病的疫苗。

    在导致肺炎的细菌当中，肺炎链球菌（也叫肺炎球菌）首当其冲，是儿童和老年人肺炎最常见的病原菌^[1]。和新冠病毒一样，肺炎球菌也是通过呼吸道传播，并且有许多“无症状感染者”，也称为“携带者”，约有27%～65%的儿童和近10%的成年人是肺炎链球菌的携带者^[2]。这意味着什么呢？你开开心心出门和朋友聚个餐，你的朋友或者隔壁桌子必然有一个人是携带病菌的。

    虽然如此，若不幸被“感染”了，倒也不必惊慌，因为不一定会出现肺炎症状。有很大可能，你也成为了一个无症状“携带者”，或者仅出现一些轻微的症状，如鼻窦炎和中耳炎^[3]。但如果被感染者是年龄<2岁的小朋友，或是年龄>65岁的老年人，或者碰巧那段时间抵抗力下降，则可能会比较危险——肺炎球菌将透过身体的黏膜防御体系，进而发生侵袭性感染，如菌血症性肺炎和脑膜炎等^[1]。

    由于侵袭性肺炎球菌性疾病具有“三高”的特征——症状严重程度高、病死率高、后遗症发生率高^[4]，因此有针对性的药物治疗就显得尤为重要。临床上通常使用抗生素来治疗侵袭性肺炎球菌性疾病^[1]，但随着抗生素的广泛应用，抗生素耐药的情况也愈发严重，特别是在儿童当中，侵袭性肺炎球菌抗生素耐药和多重耐药的比例显著高于成人，这使得在临床治疗中，儿童用药的选择受到了诸多限制，很难获得及时有效的治疗^[1]。

    好在肺炎球菌的致病机制人们已经研究的相当清楚了，肺炎球菌表面的荚膜多糖是其重要的毒力因子，能够通过多种机制（如对抗体和补体的屏蔽）显著增加肺炎球菌对吞噬作用的抵抗力^[3]。也正是基于荚膜多糖，人们研制出了一代又一代的肺炎球菌疫苗。在广泛使用肺炎球菌疫苗的国家，疾病的发病率出现了明显下降^[5]。即使如此，仍有很多国家和地区的人们，出于种种原因，没有接种过疫苗，正处于风险当中。

    除肺炎球菌以外，以下可能导致肺炎的病原体，也都可以通过接种疫苗进行预防哦！

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审批编码：PP-PRV-CHN-0245
有效期：2024-7-27

    肺炎链球菌（也叫肺炎球菌），经常定植在正常人的鼻咽腔中，通常情况下并不致病，但在机体抵抗力下降、有呼吸道病毒感染或营养不良时，常可引起较为严重的“肺炎球菌性疾病”，如肺炎、胸膜炎、败血症、脑膜炎等¹。患者可出现突发高热、寒颤、烦躁不安等症状，甚至出现胸痛、呼吸困难、或昏迷²。

<5 岁儿童、>65 岁老年人以及有基础疾病的人群是肺炎球菌青睐的对象。而青少年和健康的成年人，则很少被肺炎球菌“欺负”¹。

肺炎球菌离我们远吗？大约有27%～65%的儿童和近10%的成年人是肺炎链球菌的携带者^[3]，通过飞沫传播，肺炎球菌会逐渐占据更多人的鼻咽部¹。
但此时，你可能还感觉不到任何异样。一旦机体免疫力减弱，携带的肺炎球菌则会转移至体表其他部位，引起相应部位的感染，如肺炎、中耳炎等¹。如果治疗及时，疾病可能就到此为止。
如果不幸没有及时止住，肺炎球菌则会进一步侵袭入血，引起更为严重的败血症，甚至穿过血脑屏障引起脑膜炎等疾病¹。此时治疗的难度会迅速加大。
而这整个过程可能仅需要1天⁴！

入血后的肺炎球菌，战斗力大大增强。常见的攻击部位是脑部，肺炎球菌性脑膜炎的病死率可高达13%¹，即便是存活下来的细菌性脑膜炎幸运儿，15%～30%都会留有严重后遗症^{5, 6}，包括智力迟钝、脑瘫、听力丧失和惊厥等⁴。

临床上，通常使用抗生素治疗肺炎球菌性疾病¹。然而由于抗生素的广泛应用，肺炎球菌已经产生了日益严重的耐药性¹。这使得肺炎球菌性疾病的治疗难度增加，周期延长。仗越来越难打。

肺炎球菌性疾病的后遗症，如听力丧失、局灶性神经功能缺陷及认知障碍等。可影响终身，给家庭造成严重负担²。

根据上海市数据，2005-2009 年上海市儿童医院共诊断27例<18 岁侵袭性肺炎球菌性疾病患者，平均住院日为20.48天，平均治疗费用为18517.39元；而肺炎球菌败血症、脑膜炎和肺炎患者平均医疗费用分别为22143.88元、28899.48元和4 295.65元¹。

病例：某4月龄男孩，受凉后突然发病，以抽搐为主要表现，体温在38℃以上，病情重，病程1天。心跳过快，呼吸不规则，血压低（45/17mmHg），嗜睡，急性危重面容。辅助检查发现脑脊液、血液种均有肺炎链球菌；头颅CT发现双侧基底节区病变。住院期间使用美罗培南抗感染治疗并进行数次抢救，患儿家属最终放弃治疗，患儿死亡。

医生提示：肺炎链球菌是儿童感染性脑膜炎、败血症的常见致病菌，由于儿童抵抗力差以及血脑屏障未完成健全，所以儿童感染率以及病死率较高⁴。

    首先当然是要增强身体抵抗力，对于婴幼儿而言，母乳喂养、保证足够的营养、及时添加辅食，和适当户外活动，可帮助宝宝增强抵抗力！

    此外，接种疫苗是我们远离疾病最经济、最有效的手段¹。科学家已经研制出高效的肺炎球菌多糖结合疫苗来帮助抵御肺炎球菌性疾病。统计数据显示，广泛接种疫苗后，多个国家的肺炎球菌性疾病的发病率明显下降^{7, 8}。不要犹豫了，快带你家孩子去打疫苗吧！

审批编号：PP-PRV-CHN-0291
有效期：2023-8-17

    大家一定听说过，很多细菌、原虫、病毒和真菌会变得对常用治疗药物不再敏感，从而危及感染性疾病（包括传染病）的预防和治疗，其中细菌耐药性问题显得尤为紧迫¹。2011年，WHO就呼吁“抗菌素耐药性，今天不采取行动，明天就无药可用”²。
    2019年，WHO再次公布全球十大健康威胁，这其中就包括抗微生物药物耐药性（antimicrobial resistance，AMR）³。
    细菌耐药已经成为严重的公共卫生问题，而且其发展速度远远超过抗菌药物研制，专家预言，人类将再次陷入对细菌感染无药可治的困境⁴。

    尤其令人担忧的是，一些对很多种抗菌药物均不敏感的“超级细菌”在全球快速传播，可能导致一些疾病无法用现有抗微生物药物治疗⁵，这不仅会造成更多的死亡人数，还会带来巨大的经济负担。WHO也曾发出警告，由于2019冠状病毒病大流行导致抗生素的使用增加，最终将导致更高的细菌耐药率，从而影响到大流行期间和以后的疾病负担和死亡人数。
    而婴幼儿作为社会群体中的一类易感人群，也日益受到由耐药细菌感染所造成的严重健康威胁。今天我们就来聊一聊细菌耐药性为什么这么可怕。

    青霉素被发现以前，细菌感染是一种严重威胁人类健康的疾病，人类对于细菌感染 “谈虎色变”，战争中的很多伤员因为伤口感染死亡，肺结核也被认为是一种致命性疾病。随着1928年青霉素被发现和后续不断的研究，抗菌药物让感染不再是“不治之症”，挽救了无数人的生命。所谓抗菌药物，是指能够杀灭或抑制细菌活性的药物，包括常说的抗生素和化学合成抗菌药。各种抗菌药物的陆续出现，使人类从感染性疾病的威胁中解放出来，已成为临床最为常用的药物之一⁶。

    细菌耐药性是指细菌对抗菌药物不敏感的现象，可分为天然耐药和获得性耐药。前者是由染色体所决定的，不同细菌的细胞结构与化学组成不同，使其本身对某些抗菌药物天然不敏感；后者则是由于敏感的细菌发生基因突变或获得外源性耐药基因所产生的⁷。
    当细菌长期暴露在含抗菌药物的生长环境时，在药物的选择压力下，敏感的细菌被抑制或杀灭，天然耐药或获得性耐药的细菌则继续生存、繁殖和传播，导致细菌的耐药性增高⁸。

    目前确定的细菌耐药的机制有很多种，包括抗菌药物作用靶点改变、产生了抗菌药物灭活酶、细菌的细胞膜通透性改变等⁹。但抗菌药物的广泛使用和不规范使用，如抗菌药物种类选择不当、给药次数与用量不正确等均可导致细菌耐药性增强⁸。同时，WHO也指出，除对抗菌药物的误用和过度使用是耐药细菌发展的主要驱动因素外，人和动物都无法获得洁净水、环境卫生和个人卫生；卫生设施和农场的感染和疾病预防和控制较差；难以获得优质、负担得起的药物、疫苗和诊断；缺乏意识和知识等都会加快细菌耐药的出现和传播⁵。

    2019年全球疾病负担研究（GBD）评估了微生物耐药的全球负担，通过汇总全球数据以及统计模型估算，2019年与细菌性耐药有关的死亡约495万例，其中可归因于细菌性耐药的死亡约127万例。导致耐药性相关死亡的六种主要病原体分别为大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌，共导致了 92.9万例可归因于细菌耐药的死亡。研究指出，通过接种疫苗来预防感染对于减少抗生素的需求是至关重要的。在六种主要的耐药病原体中，只有一种病原体可用疫苗预防，那就是肺炎链球菌¹⁰，但在我国肺炎链球菌不仅是检出率较高的细菌之一，尤其在婴幼儿人群中¹¹，而且肺炎链球菌的耐药形势也十分严峻。
    一项多中心回顾性研究¹²对2012-2017年18家儿童医院细菌培养数据进行分析，结果提示我国儿科确诊的侵袭性肺炎链球菌疾病（IPD）致病株耐药严重，其中脑膜炎菌株对青霉素耐药率从48.3%上升到78.4%，非脑膜炎菌株对青霉素的耐药率基本持平。此外，我国细菌耐药监测网2014-2019 年细菌耐药性监测报告¹³显示，肺炎链球菌对红霉素和克林霉素耐药率仍然维持较高水平，分别为94.%0-95.6%、88.4%-91.4%。

    为遏制细菌耐药性问题的发展，2012 年WHO 公布“抗菌药物耐药性不断变化的持续性威胁——行动方案”¹⁴，并提出了一系列综合的干预措施，除加强监测、改进对抗菌药物的使用外，还鼓励研发恰当的新药和疫苗等。

    疫苗是预防感染的首要有力工具，可以遏制抗微生物药物耐药性感染的传播，包括细菌耐药性。一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过对接种肺炎球菌结合疫苗和轮状病毒减毒活疫苗相关数据进行了分析，研究结果表示，在低收入和中等收入国家，儿童进行疫苗接种或是抵御抗生素耐药性的有力工具¹⁵。WHO于2022年7月，发布了关于目前正在开发的用于预防抗微生物药物耐药性疫苗研发状况报告，旨在呼吁促进全球各地特别是资源有限环境中最需要疫苗的人群公平获得现有疫苗。同时，WHO专家也强调，“接种疫苗预防感染，就可减少使用抗生素……迫切需要有人们负担得起并能公平获得的关键疫苗，例如肺炎球菌疫苗，以挽救生命和遏制抗微生物药物耐药性的上升趋势”¹⁶。

    总之，细菌耐药性是一个复杂问题，需要采取多方面的协调行动和综合性措施。而对于免疫系统发育并不十分完善的宝宝来讲，及时接种疫苗，带来对于相应疾病的保护，是让宝宝免受细菌耐药性威胁的有效手段。

审批编码：P-PRV-CHN-0318
有效期：2023-8-31

人类认识肺炎球菌始于140年前，1881年Pasteur和Sternberg几乎在同一时间率先在实验室分离并培养出这种微生物¹。在随后的几十年中，这种病原体成为科学界关注的焦点，因为它被认为是导致肺炎、菌血症和脑膜炎的主要原因²。在1920年它被命名为肺炎双球菌，在1974 年被修订为肺炎链球菌（或肺炎球菌）³。

早在1891年，动物实验表明，灭活的肺炎链球菌可以在兔子体内诱发保护性免疫反应，以抵抗细菌的再次感染³。

肺炎球菌疫苗的首次临床试验于1911年在南非的矿工中进行，与此同时，肺炎球菌血清型特异性的存在也逐渐被人们认识到³。研究人员利用荚膜肿胀（Quellung）试验，在显微镜下观察到抗体与肺炎球菌荚膜的某些亚群特异性结合，由于该反应的血清特异性，“血清型”一词由此产生³。

1918-1919年的流感大流行，再加上第一次世界大战，导致肺炎发病率大幅上升，研究人员为新兵提供了试验用肺炎球菌全细胞灭活疫苗³。根据当时的试验结果，疫苗预防肺炎的效力为 34%，降低病死率的效力为42%³。

1916-1917 年，洛克菲勒研究所的Avery和Dubos分离出我们今天所知的荚膜多糖。 随着研究的深入，研究人员发现荚膜抗原是肺炎球菌血清型的基础，并且证明了荚膜多糖是必不可少的毒力因子，也是肺炎球菌的保护性抗原³。这些研究结果表明，荚膜多糖可以用作疫苗。

图片来源：Ulrych A, Holečková N, Goldová J, et al. Characterization of pneumococcal Ser/Thr protein phosphatase phpP mutant and identification of a novel PhpP substrate, putative RNA binding protein Jag[J]. BMC microbiology, 2016, 16(1): 1-19.

施贵宝公司于1947年在美国开发并销售了两种六价疫苗，一种用于成人，另一种用于儿童³。然而疫苗并没有被广泛采用，因为战后临床医生更倾向使用新引入的抗生素治疗肺炎，如青霉素、金霉素和氯霉素³。由于缺乏使用，这两种六价疫苗在1951年宣布停产³。

然而研究人员发现，尽管接受了抗生素治疗，肺炎链球菌感染死亡率仍在17-30%³。直到 1968 年，美国国立卫生研究院 (NIH) 决定提供资金支持制药商研究与开发肺炎球菌多糖疫苗(PPV)³。 

基于临床试验的成功结果，默克公司制备的十四价疫苗于1977年获得许可，该制剂于1983年扩展到23价以覆盖更多血清型引起的疾病³。这就是目前还在使用的23价肺炎球菌多糖疫苗（PPV23）。1984 年美国免疫实施咨询委员会ACIP 建议65 岁及以上健康成年人常规免疫接种PPV23⁴。

肺炎球菌多糖疫苗对2岁以下婴幼儿的免疫原性较差，这些人群患侵袭性肺炎球菌疾病的风险很高。为了提高婴幼儿对荚膜多糖的免疫应答，科学家开发并测试了新一代疫苗，其中荚膜多糖与几种不同蛋白质中的一种相结合⁵。

1980 年前后，John B. Robbins 和 Rachel Schneerson 进一步开发多糖-蛋白质结合技术³。他们使用 b 型流感嗜血杆菌 (Hib) 和肺炎球菌血清型 6A 的荚膜多糖，测试了以血清白蛋白、鲎血蓝蛋白、白喉毒素、霍乱毒素和破伤风类毒素作为载体蛋白的特性³。与其他通过开发佐剂与给药途径来增强免疫应答的研究不同，他们将研究重点放在多糖单元与载体蛋白结合的方法上³。

然而，结合疫苗的研发却是难度极高的一件事。直到多年后，多糖蛋白结合的技术得以突破，通过这种技术可以将荚膜多糖转变成T细胞依赖型抗原，并在2岁以下婴幼儿中产生有效的免疫应答。这让预防2岁以下儿童肺炎球菌性疾病看到了希望。

科学家们经过艰苦攻关，最终惠氏公司（后并入辉瑞公司）研发出7价肺炎球菌多糖结合疫苗（PCV7，商品名：Prevenar“沛儿”）于2000年获得FDA的批准在美国上市，成为全球第一个经过临床试验验证，可有效预防由7种血清型肺炎球菌导致的IPD，适用对象主要为5岁以下儿童。2010年，13价肺炎球菌多糖结合疫苗（PCV13，商品名：Prevenar 13“沛儿13”）在美国上市，并取代PCV7被纳入儿童常规免疫接种¹。

图片来源：Mullard A. FDA authorizes first single-shot COVID-19 vaccine[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2021, 20(4): 251-252.

PCV在婴幼儿中的常规疫苗接种使得疫苗血清型IPD的发病迅速和持续减少³。值得注意的是，在儿童常规免疫规划背景下，未接种PCV的大龄儿童和成人的IPD疾病负担也显著下降^6,7。

肺炎球菌仍然是全球发病率和死亡率的重要原因。有效的肺炎球菌结合疫苗的出现为全球儿童抵御肺炎球菌性疾病筑起了钢铁长城。PCV13已在全球170个国家和地区广泛使用，已被约138个国家和地区纳入国家免疫规划（NIP）。目前，科学家们还在继续努力改进现有疫苗，并尝试开发更广泛的疫苗。有关的科学研究一定会为人类提供更广泛的保护打下扎实的基础。

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审批编码：PP-PRV-CHN-0347
有效期：2023-10-7

    一场人类席卷全球的严重传染性疾病，死亡人数远超第一次世界大战。“南非第二大城市开普敦有两三千名儿童沦为了孤儿……不再有教堂的丧钟为死者悲鸣……因为连敲钟的司事都没有了。¹”
    上述的这个场景，对于经历过当今这场新冠疫情的人们来说，应该会自然而然地与COVID-19疫情对人类社会造成的破坏联系到一起。然而，这段文字并不是对于新冠疫情的描述，而是上世纪初席卷全球的“西班牙大流感”疫情中的一个掠影。作为人类近代史上最为严重的全球性疫情，这一由甲型H1N1流感病毒导致的流感，共造成全世界范围内5000余万人死亡和约5亿人感染（约占当时世界总人口的三分之一）。其中，5岁以下儿童，20-40岁青壮年人群（特别是军人）和65岁以上老年人为病死率最高的人群²。在此之后，流感曾数次暴发大流行，造成全球范围内数以百万计的死亡²。

    随着医学科学技术和公共卫生事业的发展，人类在对抗传染病这场永无休止的“战争”中，与1918年相比取得了长足的进步。然而，人类社会从未彻底远离过传染病，特别是流行性感冒（简称流感）这一每年都会如期而至的“宿敌”。
    由于流感病毒的抗原性易变且传播迅速，每年可引起季节性流行。在北半球，流感常以冬季为流行高峰，偶尔也会出现夏季流行。比如今年我国南方部分省份出现了夏季流感流行高峰，并且有可能在即将到来的冬春季出现流感与其他呼吸道传染病叠加流行的情况³。

图片来源：A mucus wrapper helps flu to fly[J]. Nature, 2018

    儿童作为传染病的易感人群，每年的流感季，儿童的流感罹患率约为20%-30%，甚至在某些情况下，儿童流感年感染率可高达50%，并且由于儿童自身免疫系统尚在发育过程中，感染后发展成重症的风险较高^4-6。

    尽管流感病毒本身也会引发较为严重的并发症如肺炎、心肌炎、脑炎等，但更多的情况是在流感病毒感染后，由于免疫系统受累、病毒神经氨酸酶的分泌、呼吸道上皮细胞的破坏以及纤毛摆动受阻，可引起其他常见的、定植在呼吸道中的条件致病菌趁虚而入，并引发更为严重的流感继发性细菌性肺炎，极大地增加治疗难度和重症、死亡风险^{7, 8}。

图片来源：Scientists call for 60-day suspension of mutant flu research[J]. Nature, 2012.

    作为常见合并症，流感引起的细菌性肺炎多由肺炎球菌、金黄色葡萄球菌或流感嗜血杆菌引起³，这其中又以肺炎球菌最为常见。一项2016年的研究中发现，肺炎球菌在流感合并感染的诸多细菌中占比高达35%，位列第一⁹。研究表明，与单纯流感相关性肺炎相比，流感合并肺炎球菌感染的病死率更高¹⁰。

    每年接种流感疫苗是预防流感的有效手段，可显著降低罹患流感和发生严重并发症的风险。因此世界卫生组织和各国卫生机构均推荐在每年流感季到来之前积极接种流感疫苗，并采取日常防护措施，如：保持良好卫生习惯、勤洗手、流行季节减少聚集等³。

图片来源：Jones N. Why easing COVID restrictions could prompt a fierce flu rebound[J]. Nature, 2021.

    然而，对于婴幼儿这一特殊人群来讲，流感及细菌合并感染预防并非易事：首先，目前上市的流感疫苗受技术因素限制，仅可对6月龄以上儿童产生保护效果。其次，肺炎球菌这类定植于人类呼吸道的条件致病菌，良好的日常防护措施并不能遏制其传播：婴幼儿的看护人会将自身携带的肺炎球菌通过呼吸道飞沫等方式传播给婴幼儿；再次，婴幼儿自身免疫系统较弱，本身也极易罹患侵袭性细菌性疾病，如，侵袭性肺炎球菌性疾病（IPD）。因此，对于6月龄之内的儿童，流感及继发细菌性肺炎的预防就需要格外引起重视。

图片来源：Svoboda E. A sticking point for rapid flu tests?[J]. Nature, 2019, 573(7774): S56-S56.

    在流感季来临之前，除婴幼儿的看护者应当积极接种流感疫苗之外，更需要重点给孩子进行肺炎球菌结合疫苗（PCV）、b型流感嗜血杆菌（Hib）疫苗等细菌性疫苗的及早接种，以预防流感继发细菌性肺炎和其他侵袭性疾病，尽可能地降低重症以及死亡风险，保护孩子安度流感季。

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审批编码：PP-PRV-CHN-0352
有效期：2023-10-19