在使用疫苗预防疾病的过程中，由于缺乏对疫苗安全性、有效性、所防疾病的认知，以及受到宗教、政治和法律等因素影响，疫苗犹豫现象伴随疫苗使用不同程度地出现。

图片来源：环球科学，https://huanqiukexue.com/a/qianyan/shengwuyixue/2021/0412/31403.html

    世界卫生组织（WHO）免疫策略咨询委员会（strategic advisory group on experts，SAGE）疫苗犹豫工作组正式成立后，该委员会将“疫苗犹豫”定义为：“在可获得疫苗接种的情况下，受种者延迟或拒绝疫苗接种，导致免疫规划项目失败”。因疫苗犹豫所产生的危害日益严重，2019年被WHO列为十大全球健康威胁之一¹。

    疫苗犹豫成因复杂，WHO 将其归结为信任度(confidence)、自满情绪(complacency)和便利性(convenience)的3大原因，即“3C原则”。

图片来源：tu’pianSchwartz J L. New media, old messages: themes in the history of vaccine hesitancy and refusal[J]. AMA Journal of Ethics, 2012, 14(1): 50-55.

    信任度指对疫苗安全性、有效性、卫生系统和接种人员的信心；自满情绪指对疾病危害的估计不足和对疫苗使用必要性的怀疑；便利性指疫苗供应能力、疫苗价格接受度、预防接种服务可及性等²。

    疫苗犹豫导致疫苗接种率降低，使部分已得到有效控制的疫苗可预防疾病的发病率再次上升，阻碍此类疾病的控制、消除及消灭进程，危害公众健康。
    疫苗犹豫在全球范围内产生过严重的不良影响，如因疫苗犹豫等多原因导致的接种率下降或不稳定，以美国和欧洲为主的国家和地区麻疹病例数量显著增加，以及世界上其他近百个国家呈现麻疹病例上升趋势^{3, 4}；日本人乳头瘤病毒（HPV）疫苗事件后导致其接种率明显下滑，使大批年轻女性暴露于宫颈疾病的风险之中^{5, 6}；我国近年发生的乙肝疫苗事件、山东济南非法经营疫苗案件、吉林长春长生问题疫苗案件、江苏金湖过期疫苗事件等期间，也出现过疫苗犹豫的现象，一些家长甚至拒绝让其子女接种疫苗。

    作为医药行业的一员，我们在保护好自己，积极接种疫苗的同时，也应主动地向身边的亲朋好友做好疫苗的基本科普工作——疫苗的成分、作用机理、有效性及接种后安全性，在充分了解后或许都能极大增加主动接种的信心。

图片来源：Kao A C. Flu Vaccine Recommendations and Dosages[J]. AMA Journal of Ethics, 2003, 5(11): 378-379.

    疫情当下，除了新冠疫苗，其他常规儿童疫苗和成人疫苗也不要忘哦。消除疫苗犹豫，提高疫苗接种，保障公众健康，从你我做起。

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    众所周知，接种疫苗是预防控制传染病的有效手段，疫苗的发明和预防接种是人类公共卫生的重要成就¹。新冠疫情的暴发和流行，在给全球造成严重疾病负担和经济损失的同时，也使“疫苗”、“预防接种”等成为人们关注的热点话题：“你打疫苗了吗？”成为近一两年来人们茶余饭后时常挂在嘴边的话。
    在面对细菌、病毒等病原微生物的威胁时，如何评价一支疫苗是否真正有效呢？2016年WHO疫苗临床评价权威指南提出了疫苗评价的四大指标：免疫原性、保护效力、保护效果、安全性，并通过上市前临床研究和上市后真实世界研究验证²。
    今天就让我们以新冠疫苗、肺炎球菌多糖结合疫苗（PCV）为例，来了解一下疫苗的相关保护力指标：抗体、效力和效果。

图片来源：Cover image. Sciential-McMaster Undergraduate Science Journal, 2020 (5).

    疫苗的免疫原性可以通过体内免疫应答产生的抗体水平来体现。所谓抗体，它是介导体液免疫的重要效应分子，是免疫系统在抗原刺激下，由B细胞或记忆B细胞增殖分化成的浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白，主要分布于血清中³。
    通俗来讲，如果把人体比喻成一座城池，当肺炎链球菌这一"不法分子"突破人体皮肤、黏膜屏障，又逃过了人体体液中的杀菌物质（也就是"城墙"和"护城河"并没有抵御住这些入侵者），这时候，由B细胞最终分泌的IgG抗体就如同真正的士兵一般，在这场战斗中直面入侵的肺炎链球菌，它们通过与细菌的结合作用，标记出这些入侵者，并调动其他免疫机制阻止细菌入侵。
    除此之外，抗体还可以通过其他途径发挥多种免疫功能，包括中和毒素、激活补体、调理吞噬、细胞毒性作用、穿越胎盘等，从而承担起保护我们的重任。接种疫苗后，“血清阳转率”和“抗体浓度（滴度）”都属于抗体反应数据。

图1 B细胞激活和抗体产生示意图⁴

    在疫苗的评价中，抗体数据还有另外一个作用——“免疫学替代终点”。何为免疫学替代终点？我们先来认识一下疫苗保护效力。

    所谓疫苗保护效力，是指疫苗在多大程度上降低了患病风险。新疫苗在批准上市之前，都要设计实施严格的疫苗临床试验来评估试验疫苗的有效性和安全性，通常采用随机双盲安慰剂对照试验（Ⅲ期临床试验），通过疫苗接种组和对照组疾病减少的比例来计算疫苗的保护效力²。如果疫苗效力很高，接种疫苗组中患病人数会比接种安慰剂组中患病人数少得多⁵。

图2 临床试验中的疫苗效力⁵

    以PCV为例，7价PCV对侵袭性肺炎球菌性疾病（IPD）的保护效力为97.4%，这便是真正以“疾病”为终点事件的临床研究得出的效力数据⁶。
    虽然临床试验可以通过计算终点事件的发生率（如发病率、感染率、细菌定植率等）来评估疫苗效力，但由于临床试验存在样本量要求高、临床终点判断困难、随访时间长、成本高和伦理问题等诸多问题，所以，有些疫苗在其注册上市过程中，需要利用抗体数据，建立免疫学替代终点，这为评价疫苗保护效力提供了更为简单易行的方法⁷。
    目前，很多疫苗的免疫学替代终点已被提出并得到普遍认同。2012年，WHO在指南中将0.35ug/ml这一抗体浓度阈值作为PCV预防婴幼儿IPD的保护性抗体水平，并推荐在进行新型PCV临床评价时，将免疫后1个月IgG≥0.35ug/ml的受试者比例作为非劣效分析的主要终点之一⁸，这样不仅可以避免伦理学问题，还可以避免大规模临床研究，加速新产品批准。

图片来源：https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/vaccine-efficacy-effectiveness-and-protection

    2021年7月WHO指出：疫苗效果是衡量疫苗在“现实世界”中发挥作用的一项指标。所谓疫苗保护效果，是指疫苗在真实世界更广泛的人群中如何发挥作用，多大程度降低了发病率，通过观察疫苗保护整个社区的效果来衡量的^[9]，一般是通过上市后监测，可通过试验研究或收集地区及国家数据，对特定人群常规接种疫苗后所预防疾病的发病率来进行评估²。
    这些真实世界研究数据已成为医疗健康领域的“重要”趋势，它们并非简单的数据采集，而是在真实医疗环境中获得质量可靠的数据，对药物相关的具体问题进行解答¹⁰。疫苗作为预防性生物制品，“真实世界”研究也已成为热点话题，疫苗在真实世界应用后产生的证据，才更能好的证明其预防疾病的价值。

    抗体作为可中和或“标记”病原微生物的重要效应分子，是否抗体水平越高就意味着疫苗的保护效果越好呢？其实并非完全如此，例如新冠疫苗，国外有两项关于不同新冠疫苗的研究结果显示，测得抗体滴度更高的一款新冠疫苗在网络荟萃分析中，效力排名反而不及另一款抗体水平相对较低的新冠疫苗^11,12。
    不仅如此，鉴于针对不同蛋白质抗原产生抗体的过程可能会发生交叉反应，检测出目标外的抗体，无法提供抗原特异性抗体存在的充足信息，所以在美国食品药物管理局（FDA）紧急使用授权（EUA）的新冠病毒抗体检测方法中，没有一项被特别授权用于评估接种过新冠疫苗的人的免疫力或保护力。美国CDC关于COVID-19抗体检测暂行指南中也明确指出，目前不建议进行新冠抗体检测来评估COVID-19疫苗接种后对SARS-CoV-2的免疫力、评估未接种疫苗的人群是否需要接种疫苗、或确定与COVID-19患者密切接触后是否需要隔离等¹³。
    可以看出，抗体数据可以在一定程度上提示疫苗的预防效力，但不能100%代表保护效力的优劣。

图片来源：Ledford H. Antibody therapies could be a bridge to a coronavirus vaccine--but will the world benefit?[J]. Nature, 2020, 584(7821): 333-335.

    疫苗效力是从严格控制条件下的临床试验中评估出来的保护力，虽然临床试验可以覆盖广泛人群，包括年龄、性别、种族和健康状况，但临床试验并不能完美反映整个人口特征。现实世界中疫苗的有效性可能与临床试验中测量的有效性不同，因为我们无法准确预测在更真实的生活环境下，接种疫苗对更广泛、更多元化的人群而言产生的有效性如何⁹。
    所以无论是我国自主研发的新冠疫苗，还是在全球广泛使用长达20余年的PCV，它们对疾病的保护效果都得到了大量真实世界证据的证明，同时，疫苗的安全性也得到了验证。
    由此可见，疫苗的抗体数据只能提示疫苗会起作用，临床试验得来的效力数据证明疫苗在特定条件下有效，而来自真实世界的疫苗保护效果数据才可以证明疫苗确实真正有效，并产生积极的公共卫生影响。

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    随着全球新型冠状病毒肺炎疫情的持续发展以及新冠病毒加速变异和传播，世界卫生组织（WHO）表示，各国在有足够疫苗库存且最脆弱人群得到免疫的情况下，建议实施新冠病毒疫苗加强免疫（又称“打加强针”），特别是对于高风险人群。疫苗的加强免疫是指在完成基础免疫后，经过一段时间，体内保护性抗体也会逐渐减弱甚至无法检测到，为使机体持续保持对特定病原体的免疫力，根据疾病防控的需要和不同疫苗免疫特性，需要在规定的时间再次开展疫苗接种，即加强免疫^[1]。

图片来源：WHO,
https://www.who.int/news-room/spotlight/a-year-without-precedent-who-s-covid-19-response

    疫苗接种于机体后，被激活的树突状细胞向周边相应的引流淋巴结迁移，并在其中促发T细胞和B细胞激活。当机体再次暴露于抗原时，预存的记忆B细胞迅速活化增殖分化成浆细胞并分泌高亲和力抗体，在短时间内（< 7d）显著提高外周血中特异性IgG水平，进而诱导产生长寿浆细胞^[1]（图1）。

图1 接种疫苗后不同应答期抗体滴度的变化

    抗体亲和力成熟过程需要持续数月，只有初次免疫后足够长时间才能诱导比本底亲和力更高的抗体，因此经典的初次免疫到加强免疫程序的时间间隔需要4~6个月^[1]。长寿浆细胞可迁居于骨髓中持续分泌特异性抗体使外周血中特异性抗体水平在较长时间内维持相对稳定，为机体提供长期免疫保护。
    对于多数灭活或蛋白疫苗的基础免疫程序中需接种的第2~3剂次（间隔1~2个月），其实不属于加强免疫，其目的主要是提高基础免疫应答的本底水平，以便于后续加强免疫程序的再次抗原刺激产生更高的免疫应答回忆反应^[1]。

图片来源：Pollard, A.J., Bijker, E.M. A guide to vaccinology: from basic principles to new developments[J]. Nat Rev Immunol 21, 83–100 (2021). https://doi.org/10.1038/s41577-020-00479-7.

    接种疫苗是预防、控制、消除乃至消灭传染病的有效手段。从公共卫生角度来看，疫苗的加强免疫不仅为受种者个体提供长期的有力的保护，更重要的是筑牢了一般健康人群以及特殊健康人群的免疫屏障，从而产生群体免疫的保护效果。

图片来源：
Andrew C. Miller, MD and David W. Ross, MD, JD. Mandated Influenza Vaccines and Health Care Workers’ Autonomy[J]. Virtual Mentor. 2010;12(9):706-710.

    以肺炎球菌多糖结合疫苗PCV为例，PCV加强免疫可显著降低儿童IPD的发病率。美国开展的一项大型病例对照研究直接比较了PCV7采取“3+0”和“3+1”免疫程序对于预防疫苗血清型IPD的效果，结果表明“3+1”程序对疫苗血清型IPD的保护效果显著好于“3+0”免疫程序（率比＝0, 95% CI: 0－0.87）²。WHO立场文件中也指出，加强免疫会诱发更高的抗体水平，对维持间接保护至关重要³。
    PCV加强免疫在降低IPD发病率的同时，还可以减少PCV疫苗血清型的携带，产生群体免疫保护效果⁴。此外，PCV加强免疫也可以为高危人群提供有力保护。WHO的PCV立场文件中指出，在12月龄前接种3剂基础免疫的HIV阳性的婴儿和早产新生儿可以从出生后第二年接种加强免疫中获益⁵。

（1）疫苗加强免疫旨在通过保护受种者个体，有效阻断疾病传播，建立人群的免疫屏障，从而达到群体免疫的保护效果；
（2）加强免疫的应用既要考虑疫苗诱导机体产生免疫应答的机制，包括免疫记忆的特点、抗体持久性和免疫记忆对抵抗特定疾病的相对贡献，同时也要考虑疫苗对个体/群体的实际保护效果；
（3）加强免疫的科学性和有效性已被实践充分证实，对于免疫程序中包括加强免疫的疫苗，应强化1剂次加强接种服务管理，确保按时完整接种加强针¹。

Document Number: EM-CHN-PNP-0013
Expiration Date: 16 Jan 2026