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夏条绿已密,朱萼缀明鲜,在此艳阳高照的夏日中,7月10日,第二届辉瑞肺癌精准诊疗高峰论坛于线上火热开启。多位领域内大咖学者满怀热情,聚焦肺癌领域前沿进展及临床应用,进行了精彩的学术分享和讨论。【肿瘤资讯】特别整理会议主要内容,以觞读者。
本次大会特邀同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授、中国医学科学院肿瘤医院王洁教授、中国科学院大学附属肿瘤医院范云教授、河南省肿瘤医院马智勇教授担任主席。会议伊始,大会主席对与会专家、同道表示了热烈的欢迎。希望此次众多专家学者相聚一堂,能够共享肺癌精准诊疗最新技术成果,传递前沿医学理念,碰撞思维,共话肺癌精准治疗未来之路。
辉瑞领导层在致辞中表示,随着医学技术的进步,以及创新药物、创新治疗模式的应用,肺癌患者的五年生存率已得到了显著提高。辉瑞公司坚持“科学致胜、共克癌症”的理念,本次会议亦致力于提供一个全面、高质量的学术交流平台,期待各位专家从不同角度进行肺癌诊疗的思辨与碰撞,也期待未来与各位专家精诚合作,为更多肺癌患者提供更优质的健康服务,进一步提高肺癌患者的长期生存,助力实现健康中国2030规划纲要总体目标。
肺癌是我国发病率、致死率最高的恶性肿瘤,近年来取得了长足的进展。范云教授首先带来非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗研究热点及趋势的精彩分享。免疫治疗已全面改变驱动基因阴性肺癌的治疗格局:目前国内临床多采用免疫联合化疗,免疫联合免疫治疗、免疫联合抗血管生成治疗方面亦取得了多项研究成果,更多的联合治疗方案亦在探索中。未来随着新兴靶点的探索、新型免疫治疗药物及联合治疗方式的研究,相信晚期NSCLC治疗模式将更加优化。驱动基因的识别开启了肺癌精准靶向治疗时代,EGFR突变晚期NSCLC的治疗正朝着精细化管理的方向发展;随着ALK TKIs更新迭代,目前三代ALK TKI洛拉替尼已获批上市,并取得突破3年的PFS,最终结果备受期待。四代ALK TKIs也正在研发中;克唑替尼作为目前唯一获批NMPA适应症且纳入医保的ROS1 TKI,仍是目前较为理想的治疗方案,后序贯洛拉替尼治疗,患者中位OS长达90.3个月,或可实现较长生存获益。此外,罕见靶点受到越来越多的关注,新型治疗药物、全新临床研究发展模式、潜在肿瘤生物学探索、真实世界证据管理等将进一步促进临床诊疗精准化。
北京协和医院梁乃新教授从AI辅助治疗角度探索了其与临床研究的深度融合。ctDNA一直是突破癌症早期诊断的难点,2022AACR公布的ELSA-seq分析性能数据显示,在6种癌症中,ELSA-seq可以稳定检出低至0.02%的LOD95,临床性能数据分析也显示出较强的敏感性和特异性,成为未来研究方向之一。AI辅助治疗超越了目前的人脑、人眼可视范围,为临床选择目标患者、指导临床治疗策略的制定提供帮助。
免疫治疗标志物的发展标志着包括肺癌在内的实体瘤精准治疗的进展。具有不同生物标志物的患者的疾病发展风险、对治疗的反应及预后均存在不同,中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授从肺癌靶向治疗、免疫治疗两大方面概述了肺癌临床治疗标志物的研究进展。EGFR驱动基因的识别开启了肺癌精准治疗的时代,随着检测技术的提升,更多驱动基因被识别,更多靶向药物可及;液体活检监测ctDNA/cfDNA等可预测疗效、监测耐药、指导治疗,辅助临床进行更加精准的治疗;PD-L1、TMB、DDR基因突变、TP53突变、ctDNA等免疫治疗标志物已经显示出了其在预测临床预后等方面的价值,但不同免疫治疗标志物在彰显优势的同时,仍存在一些缺点与挑战,需要更多的临床研究以进一步优化。
统计分析是临床研究的重要环节,华西医学统计办循证医学中心康德英教授从统计视角带来了肺癌研究数据的精彩解读。康德英教授指出,肿瘤临床研究过程中需要关注的三大要点:临床意义指标(HR值 or 中位生存时间)、主要终点合理性(PFS or OS)、生存曲线中出现的交叉点及其解读。在解读临床研究结果时,首先需要关注HR值这一更稳定、更全面、证据级别更高的指标,紧接着需要关注中位OS、中位PFS,进一步解读其临床意义;选择主要研究终点指标时,需要根据肿瘤分期或生存情况(长生存,推荐PFS;短生存,推荐OS)、研究设计类型(真实世界研究建议使用OS)、非盲或回顾性研究(建议使用OS)三方面进行综合考虑;对于跨研究的比较,可以通过PICOS要素逐一比对,以了解OS的影响因素。
随后,在王志杰教授、康德英教授的主持下,空军军医大学第二附属医院雷杰教授、漳州市医院蔡志明教授等众多专家围绕NSCLC的临床治疗及研究相关话题进行了讨论:
Ⅲ期NSCLC具有高度异质性,在我国30%~40%的NSCLC患者初诊时即为Ⅲ期,患者的疾病负荷、治疗方式、生存、预后等均存在较大的差异性。对于不可切除Ⅲ期NSCLC患者,同步/序贯放化疗是目前主要的治疗模式。随着免疫时代的到来,Ⅲ期不可切除NSCLC的治疗亦发生重大变革,中国医学科学院肿瘤医院王燕教授从该类患者的治疗挑战、免疫治疗的加入及临床未解决问题和未来探索方向进行了精彩分享。GEMSTONE 301和PACIFIC研究为同步或序贯放化疗后ICI巩固治疗奠定了基础,目前已成为CSCO、NCCN指南推荐的局部晚期NSCLC的标准治疗模式。如何进一步提高其巩固治疗效果、改善患者预后,仍需多方面的探索。
以免疫治疗为基础的临床治疗方案基本覆盖了驱动基因阴性肺癌的治疗全程。上海市肺科医院任胜祥教授从NSCLC免疫一线治疗进展及新型免疫或免疫联合治疗进展两大方面进行了精彩分享。目前免疫一线治疗主要有单药治疗、免疫联合化疗、免疫联合化疗+抗血管生成治疗、免疫联合免疫治疗4种模式,备受关注的GEMSTONE-302研究中,国产PD-L1抑制剂舒格利单抗联合化疗显示出了优异的疗效和更佳的安全性,改善晚期鳞/非鳞癌NSCLC的疾病进展,为临床治疗提供了新选择。同时,免疫联合抗血管生成药物/LAG 3/TIGIT/腺苷通路等显示出良好的初期结果,新型免疫制剂如双抗治疗/多抗原疫苗/细胞治疗等亦未来可期。
随后,在马智勇教授的主持下,宁夏医科大学总医院尹梅教授、福建医科大学附属第一医院王日雄教授、河北医科大学第四医院王玉栋教授等众多专家围绕NSCLC免疫治疗进展及临床治疗选择相关话题进行了讨论:
ALK阳性NSCLC治疗领域,目前已经有三代ALK TKIs获批上市,更有多种TKIs正在研发中,使得ALK阳性NSCLC治疗选择十分丰富。上海市肺科医院苏春霞教授指出,ALK TKIs显著改善了ALK阳性NSCLC的PFS获益,三代ALK TKI洛拉替尼相较于一、二代ALK TKIs,更是通过结构升级,带来了更强的抗肿瘤活性、更高的CNS穿透性和更广的抗ALK突变谱,患者3年PFS率达63.5%(CROWN研究)。目前多种联合治疗方案也在不断探索中。针对耐药问题,临床亦进行了多方面的探索,如明确耐药机制:主要包括靶内耐药和脱靶耐药;序贯治疗:二代TKIs耐药后序贯三代洛拉替尼有效率可达69%;新型药物:四代ALK TKI TPX-0131在动物实验中显示出对复合突变的有效性;联合治疗:ALK TKIs联合另一靶向药物应对旁路激活耐药等。
达可替尼在既往研究中已取得了较充分的临床证据,但ARCHER 1050研究中未纳入脑转移人群,脑转移人群疗效尚缺乏证据。同时,ARCHER 1050研究进行时大部分三代TKI尚未获批,仅14.1%的患者在进展后序贯到三代TKI,这部分序贯患者的mOS达到了44.7个月。目前在三代TKI普遍可及的情况下,2+3序贯治疗的OS数据能达到多少,都亟需真实世界研究解答。湖南省肿瘤医院邬麟教授分享了达可替尼在真实世界中的疗效数据分析。截止2021年12月30日,共纳入111例EGFR突变肺癌患者(90%为经典突变),其中31.5%患者伴随脑转移,55%患者合并突变。结果显示,达可替尼在经典突变患者中的ORR为78%,mPFS为14.9个月,特别在EGFR 21L858R突变患者中,mPFS达到23.3个月,再次证实了达可替尼在21L868R人群中的优秀疗效。EGFR突变NSCLC脑转移患者中,达可替尼一线治疗ORR达80%,mPFS为14.9个月,与无脑转移患者相似;达可替尼一线耐药T790M突变发生率为63%,高于ARCHER 1017结果(53%);在药物安全性方面,达可替尼在真实世界治疗过程中不良反应主要为为I-Ⅱ级,Ⅲ级AE发生率以及45mg起始患者的减量率都低于ARCHER1050研究。未来希望随着真实世界后续数据的不断发布,进一步明确达可替尼一线治疗后T790M突变率、序贯三代TKI的比例以及最终患者OS获益。
之后,在马智勇教授的主持下,秦皇岛市第一医院高立明教授、湖南省肿瘤医院蒲兴祥教授、厦门大学附属第一医院吴敬勋教授等众多专家围绕EGFR/ALK领域靶向治疗进展相关话题进行了讨论:
马智勇教授对本次会议主要内容进行了简要总结,并表达了对与会专家及辉瑞公司搭建此次学术交流平台的感谢。辉瑞公司扎根中国30余年,深耕肿瘤治疗领域,积极研发创新药物,促进国内外学术分享及交流,为肺癌诊疗添砖加瓦,期待其产品及治疗方案能够惠及更多患者,亦期待更多、更佳临床研究开展,进一步解决肺癌患者难题,推动我国肺癌事业发展,开创肺癌精准诊疗新时代!
PP-LOR-CHN-0184 有效期至2023年12月21日
基于GEMSTONE-301研究结果,舒格利单抗已在国内获批用于接受铂类药物为基础的同步或序贯放化疗后未出现疾病进展的、Ⅲ期不可切除NSCLC患者的治疗。在7月10日举办的第二届辉瑞肺癌精准诊疗高峰论坛上,王燕教授做了相关主题分享。【肿瘤资讯】有幸在会后邀请到中国医学科学院肿瘤医院王燕教授,为我们带来Ⅲ期不可切除NSCLC治疗标准疗法的解读。
GEMSTONE 301研究成果揭晓,破解序贯放化疗患者困境
王燕教授:原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占80%~85%[1],一部分患者在确诊时已是Ⅲ期,且多数是不可切除的。对于Ⅲ期不可切除NSCLC而言,同步放化疗是延续多年的标准治疗方案,但现实中由于耐受性问题,有更多患者选择序贯放化疗。
因为免疫检查点抑制剂的出现,Ⅲ期不可切除NSCLC迎来了新的治疗里程碑。PACIFIC研究对比了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗和安慰剂作为巩固治疗的疗效和安全性,结果显示度伐利尤单抗巩固治疗将中位总生存期(OS)提高到47.5个月(对照组29.1个月),中位无进展生存期(PFS)提高到16.9个月(对照组5.6个月)[2]。可以说PACIFIC研究开启了Ⅲ期不可切除NSCLC免疫治疗的新篇章。
PACIFIC研究证实了同步放化疗+免疫治疗的疗效和安全性,而我国有大量序贯放化疗的Ⅲ期不可切除NSCLC患者无法进行免疫巩固治疗。近期吴一龙教授团队发布了全球第一个探索同步放化疗或序贯放化疗后免疫巩固治疗的随机、多中心、双盲Ⅲ期临床研究成果(GEMSTONE 301研究)。研究显示舒格利单抗组和对照组的中位PFS分别为9.0个月和5.8个月,而且舒格利单抗组患者疾病进展风险下降了36%[3],无论是同步还是序贯放化疗的两组患者均显示出了临床获益。在安全性方面,舒格利单抗的耐受性良好[3]。
GEMSTONE 301研究为舒格利单抗在Ⅲ期不可切除NSCLC治疗中的应用提供了一个高级别的循证依据,而且GEMSTONE 301研究排除了EGFR、ALK等驱动基因突变的患者,在拓展免疫巩固治疗应用范围的同时,也优选了适用人群,让免疫治疗更加精准。GEMSTONE 301研究破解了序贯放化疗患者的困局,正式明确了Ⅲ期不可切除NSCLC患者在同步或序贯放化疗后接受免疫治疗是可以获益的。
免疫治疗前移未来可期,入局时机仍需探索
王燕教授:现在同步或序贯放化疗后免疫巩固治疗已成为Ⅲ期不可切除NSCLC的标准治疗模式,患者须达到ECOG评分0-1分,且放化疗后没有疾病进展。早期启动免疫治疗,有可能进一步改善患者的预后,并扩大受益人群,但同时也可能会增加毒性。
目前免疫治疗前移探索上有两种模式,一种是同步放化疗+免疫治疗,后续再做免疫维持治疗。另一种模式就是免疫诱导后再做同步放化疗,后续免疫维持治疗。目前两种探索模式的Ⅱ期临床研究都显示了一些对免疫治疗前移有利的数据,但是在临床实践中免疫治疗的入局时机仍然需要进一步的研究。
多种方式强强联手,改善Ⅲ期不可切除NSCLC预后
王燕教授:目前来看,放化疗联合免疫治疗使Ⅲ期不可切除NSCLC患者的治疗得到了进一步的发展,除了掌握新的标准治疗模式之外,我们还应该做到:
1.筛选获益人群,提高治疗效果。PD-L1表达是免疫治疗一个非常重要的生物标志物,PACIFIC研究的亚组分析显示,度伐利尤单抗巩固治疗在PD-L1≥1的人群中获益更大[2]。未来期待更多、更精准的生物标记物检测可以成为制定治疗方案的向导。
2.针对性地开展分子残留病灶(MRD)检测。近年来多项研究证实MRD是肿瘤根治后复发的一个重要原因,也有研究显示循环肿瘤DNA(ctDNA)检测可以超前预判NSCLC复发,因此《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》提出,局部晚期NSCLC根治性放化疗后完全缓解患者,建议进行MRD的检测,有助于判断预后和制定进一步的治疗策略[4]。至于根治性后MRD阴性的患者,后续不一定需要免疫治疗维持。
3.优化放疗治疗。优化放射治疗是改善局部控制的经典方法,放疗的免疫效应会呈现出不同的剂量反应谱,因此一种剂量分级方案不能在所有的情况下提供最佳的的免疫调节效果,应该充分考虑所采用的免疫抑制剂治疗药物,并结合临床实验和临床前的研究数据来确定最佳放疗方案。
4.探索个体化的治疗方案。Ⅲ期不可切除NSCLC是一组异质性极高的疾病,患者的疾病负荷、治疗方式、预后可能存在很大差异。因此根据分子分型、临床分型以及一些有效的生物标志物来选择个体化的治疗方案,是未来非常重要的研究方向。
此外,对免疫治疗药物进行改进也是一个重要的研究方向。现在有一些研究正在探索在PD-1或者PD-L1抑制剂的基础上联合CD73单抗、CTLA-4单抗、NKG2A单抗等来进行免疫治疗维持的效果。另外,在放化疗和免疫治疗的同时如何预防免疫性肺炎、减少不良反应,也是需要我们考虑的问题。
ARCHER 1050研究中,达可替尼展现出了优异的治疗效果,使其成为EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)人群的一线治疗选择。同时,达可替尼作为唯一在21L858R突变晚期NSCLC患者中实现了PFS和OS的双获益的EGFR-TKI单药,是21L858R突变晚期NSCLC患者的治疗优选。达可替尼真实世界数据同样表现十分亮眼,在7月10日举办的第二届辉瑞肺癌精准诊疗高峰论坛上,湖南省肿瘤医院邬麟教授分享的达可替尼真实世界研究数据引起了关注,【肿瘤资讯】有幸邀请到了邬麟教授,为大家分析达可替尼在真实世界研究中的患者获益及治疗前景。
达可替尼真实世界研究数据出炉,NSCLC脑转移患者同样获益
邬麟教授:达可替尼作为第二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),是一种不可逆泛人类表皮生长因子受体(Her)抑制剂,活性更广,能够更长效抑制肿瘤细胞生长。在既往发布的ARCHER 1050研究中,达可替尼展现出优异的治疗效果:中位无进展生存期(PFS)达到16.6个月,较一代TKI延长5.6个月[1];中位总生存期(OS)达到34.1个月,较一代TKI延长7.1个月[2]。
因为开展时间较早,ARCHER 1050研究也留下了一些尚未解决的疑问:1)由于研究未纳入脑转移人群,未能探索达可替尼在NSCLC脑转移患者中的疗效;2)对达可替尼产生耐药的患者中,T790M突变的发生率是多少;3)真实世界中45mg起始治疗量的患者有多少需要进行药物剂量调整。这些未解决的问题都需要真实世界研究作为验证和补充。
2021年,我们团队在Lung Cancer杂志发表了首个评估达可替尼一线治疗EGFR突变NSCLC脑转移患者疗效的回顾性研究[3]:在EGFR突变NSCLC脑转移患者中,达可替尼一线治疗疗效显著,客观缓解率(ORR)高达92.9%,疾病控制率(DCR)达到100%。14例患者对脑转移的最佳反应中,5例患者治疗后颅内病变消失,7例患者颅内病变缩小,2例患者颅内病变增大(其中1例SD)。而且EGFR 19外显子缺失突变(19 del)和21外显子突变(21 L858R)脑转移患者均获益。安全性方面,患者耐受性良好。到目前为止我们中心已经有150例患者使用达可替尼,研究样本还在不断地扩大中,相信未来可以解答更多疑惑。
EGFR经典突变均可获益,21L585R人群一线优选再添力证
邬麟教授:在EGFR突变中,19 del和21 L858R最为常见,合计约占EGFR突变的90%[4]。虽然同属EGFR突变,但19 del和 21 L858R突变NSCLC患者的预后、治疗方式均不相同,因此需要区别对待。在既往的多数研究中,EGFR-TKI对21 L858R突变人群的疗效相对不理想,而ARCHER 1050研究结果显示[2],达可替尼为19 del和21 L858R突变人群均带来了PFS和OS获益:19 del突变患者的中位PFS达到16.6个月(对照组为11.0个月),中位OS为36.7个月,较对照组延长5.9个月,并且降低死亡风险15%;21 L858R突变患者的中位PFS为14.7个月(对照组为11.0个月),中位OS达到32.5个月,较对照组延长9.3个月,并且降低死亡风险33%。达可替尼是迄今为止唯一一个为21 L858R突变患者带来OS获益的EGFR-TKI,被《中国第17届肺癌高峰论坛专家共识》作为21 L858R患者的一线治疗优先推荐。
有研究表明贝伐珠单抗联合厄洛替尼(A+T)可改善21 L858R突变患者的PFS,但是没有转化为OS获益,且不良反应增加。另外部分研究也提示A+T治疗后T790M突变率降低,耐药更加复杂。
从本次大会分享的达可替尼真实世界数据中,我们可以看到达可替尼在19del和21L858R人群中均可获益,其中21L858R突变患者的中位PFS尤其亮眼。未来我们也会把这些数据整理后进行发表,给晚期NSCLC患者带来更多治疗证据。
达可替尼真实世界耐受性良好,药物剂量调整不影响获益
邬麟教授:与ARCHER 1050研究相比,我们团队的真实世界研究患者对达可替尼表现出了更好的耐受性,主要表现为1-2级不良反应,并且主要为皮疹、腹泻、甲沟炎,极个别患者会出现口腔炎[3]。至于如何进一步提高达可替尼的耐受性,我们团队主要有两点经验。
首先,对部分患者可以进行药物剂量调整。ARCHER 1050研究的事后分析显示,药物减量并不会影响患者的PFS和OS获益[2],减量后患者的中位PFS和中位OS分别为16.6个月和42.5个月。因此对部分体重小、年龄大的患者如果不能耐受,可以将剂量从45mg调整为30mg。其次,我们团队建立了包括医患双方的交流群,可以及时反馈和处理患者的不良反应,线上及线下双程并进,对患者进行全程的用药指导。目前看来,达可替尼的疗效和安全性都是比较理想的,希望未来可以造福更多患者。
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