基于GEMSTONE-301研究结果，舒格利单抗已在国内获批用于接受铂类药物为基础的同步或序贯放化疗后未出现疾病进展的、Ⅲ期不可切除NSCLC患者的治疗。在7月10日举办的第二届辉瑞肺癌精准诊疗高峰论坛上，王燕教授做了相关主题分享。【肿瘤资讯】有幸在会后邀请到中国医学科学院肿瘤医院王燕教授，为我们带来Ⅲ期不可切除NSCLC治疗标准疗法的解读。

GEMSTONE 301研究成果揭晓，破解序贯放化疗患者困境
王燕教授：原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占80%~85%^[1]，一部分患者在确诊时已是Ⅲ期，且多数是不可切除的。对于Ⅲ期不可切除NSCLC而言，同步放化疗是延续多年的标准治疗方案，但现实中由于耐受性问题，有更多患者选择序贯放化疗。

因为免疫检查点抑制剂的出现，Ⅲ期不可切除NSCLC迎来了新的治疗里程碑。PACIFIC研究对比了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗和安慰剂作为巩固治疗的疗效和安全性，结果显示度伐利尤单抗巩固治疗将中位总生存期（OS）提高到47.5个月（对照组29.1个月），中位无进展生存期（PFS）提高到16.9个月（对照组5.6个月）^[2]。可以说PACIFIC研究开启了Ⅲ期不可切除NSCLC免疫治疗的新篇章。

PACIFIC研究证实了同步放化疗+免疫治疗的疗效和安全性，而我国有大量序贯放化疗的Ⅲ期不可切除NSCLC患者无法进行免疫巩固治疗。近期吴一龙教授团队发布了全球第一个探索同步放化疗或序贯放化疗后免疫巩固治疗的随机、多中心、双盲Ⅲ期临床研究成果（GEMSTONE 301研究）。研究显示舒格利单抗组和对照组的中位PFS分别为9.0个月和5.8个月，而且舒格利单抗组患者疾病进展风险下降了36%^[3]，无论是同步还是序贯放化疗的两组患者均显示出了临床获益。在安全性方面，舒格利单抗的耐受性良好^[3]。

GEMSTONE 301研究为舒格利单抗在Ⅲ期不可切除NSCLC治疗中的应用提供了一个高级别的循证依据，而且GEMSTONE 301研究排除了EGFR、ALK等驱动基因突变的患者，在拓展免疫巩固治疗应用范围的同时，也优选了适用人群，让免疫治疗更加精准。GEMSTONE 301研究破解了序贯放化疗患者的困局，正式明确了Ⅲ期不可切除NSCLC患者在同步或序贯放化疗后接受免疫治疗是可以获益的。

免疫治疗前移未来可期，入局时机仍需探索
王燕教授：现在同步或序贯放化疗后免疫巩固治疗已成为Ⅲ期不可切除NSCLC的标准治疗模式，患者须达到ECOG评分0-1分，且放化疗后没有疾病进展。早期启动免疫治疗，有可能进一步改善患者的预后，并扩大受益人群，但同时也可能会增加毒性。

目前免疫治疗前移探索上有两种模式，一种是同步放化疗+免疫治疗，后续再做免疫维持治疗。另一种模式就是免疫诱导后再做同步放化疗，后续免疫维持治疗。目前两种探索模式的Ⅱ期临床研究都显示了一些对免疫治疗前移有利的数据，但是在临床实践中免疫治疗的入局时机仍然需要进一步的研究。

多种方式强强联手，改善Ⅲ期不可切除NSCLC预后
王燕教授：目前来看，放化疗联合免疫治疗使Ⅲ期不可切除NSCLC患者的治疗得到了进一步的发展，除了掌握新的标准治疗模式之外，我们还应该做到：
1.筛选获益人群，提高治疗效果。PD-L1表达是免疫治疗一个非常重要的生物标志物，PACIFIC研究的亚组分析显示，度伐利尤单抗巩固治疗在PD-L1≥1的人群中获益更大^[2]。未来期待更多、更精准的生物标记物检测可以成为制定治疗方案的向导。
2.针对性地开展分子残留病灶（MRD）检测。近年来多项研究证实MRD是肿瘤根治后复发的一个重要原因，也有研究显示循环肿瘤DNA（ctDNA）检测可以超前预判NSCLC复发，因此《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》提出，局部晚期NSCLC根治性放化疗后完全缓解患者，建议进行MRD的检测，有助于判断预后和制定进一步的治疗策略^[4]。至于根治性后MRD阴性的患者，后续不一定需要免疫治疗维持。
3.优化放疗治疗。优化放射治疗是改善局部控制的经典方法，放疗的免疫效应会呈现出不同的剂量反应谱，因此一种剂量分级方案不能在所有的情况下提供最佳的的免疫调节效果，应该充分考虑所采用的免疫抑制剂治疗药物，并结合临床实验和临床前的研究数据来确定最佳放疗方案。
4.探索个体化的治疗方案。Ⅲ期不可切除NSCLC是一组异质性极高的疾病，患者的疾病负荷、治疗方式、预后可能存在很大差异。因此根据分子分型、临床分型以及一些有效的生物标志物来选择个体化的治疗方案，是未来非常重要的研究方向。

此外，对免疫治疗药物进行改进也是一个重要的研究方向。现在有一些研究正在探索在PD-1或者PD-L1抑制剂的基础上联合CD73单抗、CTLA-4单抗、NKG2A单抗等来进行免疫治疗维持的效果。另外，在放化疗和免疫治疗的同时如何预防免疫性肺炎、减少不良反应，也是需要我们考虑的问题。

ARCHER 1050研究中，达可替尼展现出了优异的治疗效果，使其成为EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）人群的一线治疗选择。同时，达可替尼作为唯一在21L858R突变晚期NSCLC患者中实现了PFS和OS的双获益的EGFR-TKI单药，是21L858R突变晚期NSCLC患者的治疗优选。达可替尼真实世界数据同样表现十分亮眼，在7月10日举办的第二届辉瑞肺癌精准诊疗高峰论坛上，湖南省肿瘤医院邬麟教授分享的达可替尼真实世界研究数据引起了关注，【肿瘤资讯】有幸邀请到了邬麟教授，为大家分析达可替尼在真实世界研究中的患者获益及治疗前景。

达可替尼真实世界研究数据出炉，NSCLC脑转移患者同样获益
邬麟教授：达可替尼作为第二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），是一种不可逆泛人类表皮生长因子受体（Her）抑制剂，活性更广，能够更长效抑制肿瘤细胞生长。在既往发布的ARCHER 1050研究中，达可替尼展现出优异的治疗效果：中位无进展生存期（PFS）达到16.6个月，较一代TKI延长5.6个月^[1]；中位总生存期（OS）达到34.1个月，较一代TKI延长7.1个月^[2]。

因为开展时间较早，ARCHER 1050研究也留下了一些尚未解决的疑问：1）由于研究未纳入脑转移人群，未能探索达可替尼在NSCLC脑转移患者中的疗效；2）对达可替尼产生耐药的患者中，T790M突变的发生率是多少；3）真实世界中45mg起始治疗量的患者有多少需要进行药物剂量调整。这些未解决的问题都需要真实世界研究作为验证和补充。

2021年，我们团队在Lung Cancer杂志发表了首个评估达可替尼一线治疗EGFR突变NSCLC脑转移患者疗效的回顾性研究^[3]：在EGFR突变NSCLC脑转移患者中，达可替尼一线治疗疗效显著，客观缓解率（ORR）高达92.9%，疾病控制率（DCR）达到100%。14例患者对脑转移的最佳反应中，5例患者治疗后颅内病变消失，7例患者颅内病变缩小，2例患者颅内病变增大（其中1例SD）。而且EGFR 19外显子缺失突变（19 del）和21外显子突变（21 L858R）脑转移患者均获益。安全性方面，患者耐受性良好。到目前为止我们中心已经有150例患者使用达可替尼，研究样本还在不断地扩大中，相信未来可以解答更多疑惑。

EGFR经典突变均可获益，21L585R人群一线优选再添力证
邬麟教授：在EGFR突变中，19 del和21 L858R最为常见，合计约占EGFR突变的90%^[4]。虽然同属EGFR突变，但19 del和 21 L858R突变NSCLC患者的预后、治疗方式均不相同，因此需要区别对待。在既往的多数研究中，EGFR-TKI对21 L858R突变人群的疗效相对不理想，而ARCHER 1050研究结果显示^[2]，达可替尼为19 del和21 L858R突变人群均带来了PFS和OS获益：19 del突变患者的中位PFS达到16.6个月（对照组为11.0个月），中位OS为36.7个月，较对照组延长5.9个月，并且降低死亡风险15%；21 L858R突变患者的中位PFS为14.7个月（对照组为11.0个月），中位OS达到32.5个月，较对照组延长9.3个月，并且降低死亡风险33%。达可替尼是迄今为止唯一一个为21 L858R突变患者带来OS获益的EGFR-TKI，被《中国第17届肺癌高峰论坛专家共识》作为21 L858R患者的一线治疗优先推荐。

有研究表明贝伐珠单抗联合厄洛替尼（A+T）可改善21 L858R突变患者的PFS，但是没有转化为OS获益，且不良反应增加。另外部分研究也提示A+T治疗后T790M突变率降低，耐药更加复杂。

从本次大会分享的达可替尼真实世界数据中，我们可以看到达可替尼在19del和21L858R人群中均可获益，其中21L858R突变患者的中位PFS尤其亮眼。未来我们也会把这些数据整理后进行发表，给晚期NSCLC患者带来更多治疗证据。

达可替尼真实世界耐受性良好，药物剂量调整不影响获益
邬麟教授：与ARCHER 1050研究相比，我们团队的真实世界研究患者对达可替尼表现出了更好的耐受性，主要表现为1-2级不良反应，并且主要为皮疹、腹泻、甲沟炎，极个别患者会出现口腔炎^[3]。至于如何进一步提高达可替尼的耐受性，我们团队主要有两点经验。

首先，对部分患者可以进行药物剂量调整。ARCHER 1050研究的事后分析显示，药物减量并不会影响患者的PFS和OS获益^[2]，减量后患者的中位PFS和中位OS分别为16.6个月和42.5个月。因此对部分体重小、年龄大的患者如果不能耐受，可以将剂量从45mg调整为30mg。其次，我们团队建立了包括医患双方的交流群，可以及时反馈和处理患者的不良反应，线上及线下双程并进，对患者进行全程的用药指导。目前看来，达可替尼的疗效和安全性都是比较理想的，希望未来可以造福更多患者。