肺鳞癌是肺癌中除腺癌外的另⼀种主要亚型，约占肺癌的30％，常⻅于⽼年男性，与吸烟关系密切¹。肺鳞癌来源于呼吸道的鳞状细胞，常起源于段和亚段的⽀⽓管黏膜，因此多表现为中央型，肿瘤位于肺部的中⼼部位。与肺腺癌不同，肺鳞癌在近年来靶向治疗的突破上少有斩获，使得晚期肺鳞癌疗效并不理想，较其他⾮⼩细胞肺癌类型⽣存期短30%，亟需新的治疗⽅式。

　　与腺癌不同，肺鳞癌极少携带EGFR、ALK等驱动基因突变，⽽往往拥有较为复杂的基因突变特征²。由于⾹烟等致癌物质带来的影响，肺鳞癌的肿瘤突变负荷（ Tumor Mutation Burden, TMB）较⾼，肿瘤潜在抗原的数⽬更多，使得肺鳞癌被T淋巴细胞识别杀伤的可能性更⼤。因⽽肺鳞癌患者成为免疫治疗获益的潜在⼈群³。
　　在免疫微环境⽅⾯，肺鳞癌肿瘤组织中存在更多的CD8+效应淋巴细胞浸润以及更少的调节性T淋巴细胞。但同时T细胞表⾯PD-1表达也更⾼⁴。提⽰肺鳞癌患者尽管存在⼤量免疫细胞浸润，却由于肿瘤免疫逃逸机制使得这些杀伤性T淋巴细胞处于失能或抑制状态，进⽽⽆法发挥抗肿瘤免疫功能。此外，⾹烟中的苯并芘等物质会基于芳烃受体诱导肺上⽪细胞的PD-L1表达，进⽽形成肿瘤组织中免疫抑制性微环境的形成⁵。⼤样本、真实世界病例数据也表明肺鳞癌免疫微环境中有较⾼的PD-L1表达。21.6%的患者肿瘤组织为PD-L1强阳性，同时还有37.8%肿瘤组织PD-L1表达介于1%-49%之间⁶。这些数据均表明应⽤PD-1/PD-L1通路抑制剂对于肺鳞癌具有极⼤的临床应⽤前景。

　　抗体依赖性细胞介导的细胞吞噬作⽤(antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP)是巨噬细胞表⾯上的FcγR通过识别靶细胞上结合的抗体Fc段对靶细胞进⾏的吞噬作⽤。在肿瘤免疫逃逸的发⽣过程中，肿瘤细胞通过⾼表达PD-L1诱导杀伤性T淋巴细胞的失活，进⽽逃避T细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤。⽽PD-L1单抗能有效结合PD-L1配体，封闭PD-L1对T细胞表⾯PD-1受体的抑制性信号传输⁸。更重要的是，结合肿瘤细胞的PD-L1抗体能激活巨噬细胞的ADCP作⽤，使得巨噬细胞基于FcγR识别抗体表⾯Fc段，进⽽直接杀伤肿瘤细胞，达到“双重杀伤”的作⽤⁹。肿瘤相关巨噬细胞是抗肿瘤免疫，尤其是固有免疫中⾮常重要的效应免疫细胞之⼀。巨噬细胞⽬前主流分为M1型（促炎型）与M2（抑炎型）巨噬细胞两类。与T细胞类似，在肿瘤微环境中巨噬细胞表⾯PD-1同样⾼表达，呈现M2抑制免疫的形态¹⁰。⽽应⽤抗PD-L1单抗能够促进PD-1+巨噬细胞的M1型极化，增强巨噬细胞的吞噬，尤其是ADCP功能，进⽽进⼀步增强抗肿瘤免疫的疗效 ⁸。

　　肺鳞癌、有吸烟史的患者其肿瘤浸润巨噬细胞⽐例较⾼，⽽基础研究表明，巨噬细胞在肺鳞癌患者的致癌过程中发挥了⾄关重要的作⽤。巨噬细胞通过诱导⼀氧化氮合成酶的⽣成促进了肺泡组织的持续炎症以及DNA损伤。进⽽加快了鳞癌的进展速度¹²。因此针对巨噬细胞的免疫治疗将对肺鳞癌具有⼴阔的临床转化价值。

　　与⾮鳞⾮⼩细胞肺癌类似，肺鳞癌免疫治疗的发展也经历了后线到⼀线治疗的过程。⼆线治疗中， CheckMate 017 、 CheckMate 078 、 KeyNote 010、POPLAR与OAK研究为免疫治疗进⼊晚期肺鳞癌治疗领域揭开了序幕。基于此基础，KEYNOTE-024研究确⽴了对于PD-L1表达⽔平≥50%患者以PD-1/PD-L1抑制剂单药作为晚期鳞癌患者⼀线标准治疗的地位¹³。⽽ IMpower110研究则进⼀步证明了PD-L1单抗在肺鳞癌患者⼀线免疫治疗中的获益地位。在PD-L1⾼表达（PD-L1染⾊≥50％的肿瘤细胞或PD-L1染⾊的肿瘤浸润免疫细胞覆盖≥10％的肿瘤区域）患者⼈群中，阿替利珠单抗显著改善患者的中位OS（ 20.2个⽉ vs 13.1个⽉，HR=0.59 95%CI：0.40，0.89，P=0.0106）¹⁴。
　　尽管免疫治疗单药在⼀线应⽤中主要⾯向PD-L1⾼表达⼈群，联合化疗、CTLA-4单抗等联合策略则进⼀步拓宽了PD-1/PD-L1抑制剂的适⽤范围。化疗可以促进肿瘤抗原释放，降低肿瘤负荷，与免疫治疗协同发挥抗肿瘤作⽤。2021年WCLC会议报道了GEMSTONE-302研究的最新数 据，其中Sugemalimab单抗联合铂类+紫杉醇双药化疗较单纯化疗显著提⾼了鳞癌患者治疗疗效。 鳞癌患者中，中位PFS分别为8.3⽉ vs 4.8⽉。⽆论PD-L1表达状态，Sugemalimab在肺鳞癌患者中的获益是⼀致的，这项结果⽀持Sugemalimab联合化疗有望成为晚期鳞癌患者⼀线治疗潜在的新的治疗选择¹⁵。

　　综上所述，PD-1/PD-L1抑制剂的出现正式将晚期肺鳞癌带⼊了免疫治疗的新时代。通过进⼀步采⽤联合化疗等多种⼿段，⽬前晚期肺鳞癌的⽣存及预后已得到极⼤的改善。⽽基于肺鳞癌PD-L1免疫抑制型微环境、M2巨噬细胞⼴泛浸润等特点，研发与探究更有针对性的免疫治疗药物将具有极⼤的临床意义。期待未来有更多的研究，可为肺鳞癌患者提供新的治疗药物，进⼀步延⻓⽣存获益。
 

辉瑞医学部肺癌团队