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免疫半月谈(5-8期)

第 5 期

第 6 期

第 7 期

第 8 期

  肺鳞癌是肺癌中除腺癌外的另⼀种主要亚型,约占肺癌的30%,常⻅于⽼年男性,与吸烟关系密切1。肺鳞癌来源于呼吸道的鳞状细胞,常起源于段和亚段的⽀⽓管黏膜,因此多表现为中央型,肿瘤位于肺部的中⼼部位。与肺腺癌不同,肺鳞癌在近年来靶向治疗的突破上少有斩获,使得晚期肺鳞癌疗效并不理想,较其他⾮⼩细胞肺癌类型⽣存期短30%,亟需新的治疗⽅式。

肺鳞癌免疫微环境特点

  与腺癌不同,肺鳞癌极少携带EGFR、ALK等驱动基因突变,⽽往往拥有较为复杂的基因突变特征2。由于⾹烟等致癌物质带来的影响,肺鳞癌的肿瘤突变负荷( Tumor Mutation Burden, TMB)较⾼,肿瘤潜在抗原的数⽬更多,使得肺鳞癌被T淋巴细胞识别杀伤的可能性更⼤。因⽽肺鳞癌患者成为免疫治疗获益的潜在⼈群3
  在免疫微环境⽅⾯,肺鳞癌肿瘤组织中存在更多的CD8+效应淋巴细胞浸润以及更少的调节性T淋巴细胞。但同时T细胞表⾯PD-1表达也更⾼4。提⽰肺鳞癌患者尽管存在⼤量免疫细胞浸润,却由于肿瘤免疫逃逸机制使得这些杀伤性T淋巴细胞处于失能或抑制状态,进⽽⽆法发挥抗肿瘤免疫功能。此外,⾹烟中的苯并芘等物质会基于芳烃受体诱导肺上⽪细胞的PD-L1表达,进⽽形成肿瘤组织中免疫抑制性微环境的形成5。⼤样本、真实世界病例数据也表明肺鳞癌免疫微环境中有较⾼的PD-L1表达。21.6%的患者肿瘤组织为PD-L1强阳性,同时还有37.8%肿瘤组织PD-L1表达介于1%-49%之间6。这些数据均表明应⽤PD-1/PD-L1通路抑制剂对于肺鳞癌具有极⼤的临床应⽤前景。

肺鳞癌与ADCP效应

  抗体依赖性细胞介导的细胞吞噬作⽤(antibody-dependent cellular phagocytosis,ADCP)是巨噬细胞表⾯上的FcγR通过识别靶细胞上结合的抗体Fc段对靶细胞进⾏的吞噬作⽤。在肿瘤免疫逃逸的发⽣过程中,肿瘤细胞通过⾼表达PD-L1诱导杀伤性T淋巴细胞的失活,进⽽逃避T细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤。⽽PD-L1单抗能有效结合PD-L1配体,封闭PD-L1对T细胞表⾯PD-1受体的抑制性信号传输8。更重要的是,结合肿瘤细胞的PD-L1抗体能激活巨噬细胞的ADCP作⽤,使得巨噬细胞基于FcγR识别抗体表⾯Fc段,进⽽直接杀伤肿瘤细胞,达到“双重杀伤”的作⽤9。肿瘤相关巨噬细胞是抗肿瘤免疫,尤其是固有免疫中⾮常重要的效应免疫细胞之⼀。巨噬细胞⽬前主流分为M1型(促炎型)与M2(抑炎型)巨噬细胞两类。与T细胞类似,在肿瘤微环境中巨噬细胞表⾯PD-1同样⾼表达,呈现M2抑制免疫的形态10。⽽应⽤抗PD-L1单抗能够促进PD-1+巨噬细胞的M1型极化,增强巨噬细胞的吞噬,尤其是ADCP功能,进⽽进⼀步增强抗肿瘤免疫的疗效 8

  肺鳞癌、有吸烟史的患者其肿瘤浸润巨噬细胞⽐例较⾼,⽽基础研究表明,巨噬细胞在肺鳞癌患者的致癌过程中发挥了⾄关重要的作⽤。巨噬细胞通过诱导⼀氧化氮合成酶的⽣成促进了肺泡组织的持续炎症以及DNA损伤。进⽽加快了鳞癌的进展速度12。因此针对巨噬细胞的免疫治疗将对肺鳞癌具有⼴阔的临床转化价值。

肺鳞癌免疫治疗现状

  与⾮鳞⾮⼩细胞肺癌类似,肺鳞癌免疫治疗的发展也经历了后线到⼀线治疗的过程。⼆线治疗中, CheckMate 017 、 CheckMate 078 、 KeyNote 010、POPLAR与OAK研究为免疫治疗进⼊晚期肺鳞癌治疗领域揭开了序幕。基于此基础,KEYNOTE-024研究确⽴了对于PD-L1表达⽔平≥50%患者以PD-1/PD-L1抑制剂单药作为晚期鳞癌患者⼀线标准治疗的地位13。⽽ IMpower110研究则进⼀步证明了PD-L1单抗在肺鳞癌患者⼀线免疫治疗中的获益地位。在PD-L1⾼表达(PD-L1染⾊≥50%的肿瘤细胞或PD-L1染⾊的肿瘤浸润免疫细胞覆盖≥10%的肿瘤区域)患者⼈群中,阿替利珠单抗显著改善患者的中位OS( 20.2个⽉ vs 13.1个⽉,HR=0.59 95%CI:0.40,0.89,P=0.0106)14
  尽管免疫治疗单药在⼀线应⽤中主要⾯向PD-L1⾼表达⼈群,联合化疗、CTLA-4单抗等联合策略则进⼀步拓宽了PD-1/PD-L1抑制剂的适⽤范围。化疗可以促进肿瘤抗原释放,降低肿瘤负荷,与免疫治疗协同发挥抗肿瘤作⽤。2021年WCLC会议报道了GEMSTONE-302研究的最新数 据,其中Sugemalimab单抗联合铂类+紫杉醇双药化疗较单纯化疗显著提⾼了鳞癌患者治疗疗效。 鳞癌患者中,中位PFS分别为8.3⽉ vs 4.8⽉。⽆论PD-L1表达状态,Sugemalimab在肺鳞癌患者中的获益是⼀致的,这项结果⽀持Sugemalimab联合化疗有望成为晚期鳞癌患者⼀线治疗潜在的新的治疗选择15

总结

  综上所述,PD-1/PD-L1抑制剂的出现正式将晚期肺鳞癌带⼊了免疫治疗的新时代。通过进⼀步采⽤联合化疗等多种⼿段,⽬前晚期肺鳞癌的⽣存及预后已得到极⼤的改善。⽽基于肺鳞癌PD-L1免疫抑制型微环境、M2巨噬细胞⼴泛浸润等特点,研发与探究更有针对性的免疫治疗药物将具有极⼤的临床意义。期待未来有更多的研究,可为肺鳞癌患者提供新的治疗药物,进⼀步延⻓⽣存获益。
 

辉瑞医学部肺癌团队

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有效期至2024年11月14日

  免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)彻底改变晚期肺癌乃至整个肿瘤治疗领域的格局。尽管PD-1/PD-L1抑制剂在某些癌种中达到40-70%的有效率(如黑色素瘤),临床研究数据表明在所有获批肿瘤中,有效率仅10-25%1。而在初始获益的患者人群中,更多人仍会不可避免地经历肿瘤的进展、复发,这成为阻碍癌症患者长期生存的难题。相较于分子靶向治疗,ICIs更容易受到肿瘤微环境的影响,因此具有更复杂的起效及耐药机制。因此,探讨免疫治疗耐药机制并针对性研发克服耐药的药物改造策略具有重大的临床意义。

1. 免疫检查点抑制剂耐药类型及定义

  目前免疫检查点抑制剂耐药模式分2类:原发耐药(Primary resistance)与获得性耐药(Acquired resistance)。原发耐药定义为第一次评估前或后PD或死亡,其主要原因是ICIs药物未能激活机体抗肿瘤免疫反应2。获得性耐药定义为初次接受免疫时CR或PR,随后又出现疾病进展或死亡。获得性耐药的主要原因是肿瘤细胞基于多种手段出现免疫逃逸,最终导致ICIs药物失效2

2. 原发性免疫耐药机制

  机体免疫系统成功发挥抗肿瘤免疫功能涉及诸多环节,主要包括肿瘤抗原的释放-呈递-加工,激活T细胞,趋化至肿瘤微环境,识别并发挥杀伤功能等。影响上述步骤的内在和外在因素都会导致免疫治疗耐药机制的产生。

肿瘤内在因素

  1. 肿瘤抗原的缺乏或耐受
  肿瘤抗原(包括肿瘤相关抗原与肿瘤新抗原)是T细胞识别并发挥杀伤功能的关键因素。肿瘤基因突变引起DNA编码位点改变,形成大量肿瘤新抗原。肿瘤新抗原负荷,包括肿瘤突变负荷是免疫治疗疗效的强效预测因子,但许多肿瘤细胞表面新抗原缺失,或者新抗原免疫原性差,难以激活有效的T细胞免疫反应。这是肿瘤细胞对免疫治疗天然抵抗的最直接原因4

  2. 肿瘤抗原加工与呈递功能障碍
  肿瘤抗原通过内源性抗原呈递途径,经MHC I类分子呈递到细胞表面,被T细胞TCR受体识别,发挥抗肿瘤效应。但当抗原呈递障碍时,T细胞同样无法识别肿瘤细胞,从而产生耐药5

  3. 肿瘤细胞异常表达基因及通路
  肿瘤细胞由于累及大量的基因突变,较其他正常组织细胞存在不同的基因及信号通路表达规律。而某些异常表达的信号通路可阻碍免疫细胞的浸润、识别及效应功能,进而形成免疫抑制性微环境,从而抵抗免疫检查点抑制剂疗效。例如IFN-γ response、Wnt/β-catenin信号通路等6

肿瘤外在因素

  与传统化放疗不同,ICIs起效需依赖与肿瘤细胞关系密切的肿瘤免疫微环境(Tumor microenvironment, TME),TME包括调节性T细胞(Tregs)、髓系来源免疫抑制细胞(MDSCs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)及肿瘤间质细胞、成纤维细胞等。这些细胞在免疫治疗耐药过程中均发挥着重要影响作用。

  1. 调节性T细胞
  Tregs在肿瘤微环境和外周循环中均大量存在,其通过分泌抑制性细胞因子IL-10、IL-35及TGF-β等抑制效应T细胞的反应。抗CTLA-4和抗PD-1抗体可以使肿瘤浸润Tregs大量减少并增加了肿瘤微环境中效应T细胞Teff与Treg的比率7。然而,但Tregs代偿性增殖及Tregs上其它检查点分子的表达上调使得Treg仍然是驱动ICIs耐药的重要机制之一。

  2. 髓系来源免疫抑制细胞
  MDSCs是肿瘤微环境中具有免疫抑制活性的另一类免疫细胞亚群。MDSCs通过不同的介质,如精氨酸酶1、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)等来减弱效应T细胞和NK细胞的活性,调控Tregs的分化,并在巨噬细胞中诱导免疫抑制表型。具有促进血管生成、免疫逃逸和转移的作用8。研究表明肿瘤微环境中的MDSCs浸润与免疫治疗疗效成负相关,提示其可能是免疫治疗原发耐药的重要原因之一8

  3.肿瘤相关巨噬细胞
  肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤免疫调节中也起着关键作用。TAM包括M1型促炎型与M2抑炎型。两者具有高度的可塑性。M1型巨噬细胞表达促炎症细胞因子并促进抗肿瘤免疫反应,而M2型巨噬细胞的特点是表达抗炎性细胞因子和趋化因子,抑制CD8+T细胞活化,促进Tregs的募集,并有助于肿瘤免疫逃逸2。在肿瘤微环境中大量存在的M1型巨噬细胞可能是ICIs耐药的原因之一,通过强效抑制T细胞功能甚至捕获PD-1/PD-L1抗体导致免疫治疗耐药9

  4.肿瘤相关成纤维细胞
  肿瘤基质细胞中存在很大比例的细胞为肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)。CAFs在ICIs耐药中扮演重要作用。一方面,CAFs通过分泌各种细胞因子与其他基质细胞、肿瘤细胞进行信息交流,抑制免疫细胞功能,促进肿瘤发展,例如通过IL-6、TGF-β抑制DCs的抗原呈递功能。另一方面,CAFs 还具有塑造肿瘤外基质、形成药物或治疗性免疫细胞渗透屏障作用,阻止药物与免疫细胞向肿瘤组织的深层渗透,从而降低肿瘤治疗效果10

3. 获得性免疫耐药机制

  与原发性耐药研究不同,获得性耐药的机制探索尚不明晰。除原发耐药的相关机制可能同样在免疫治疗起效后继发出现外(如肿瘤基因突变等),主流观点仍认为肿瘤的进化选择作用(即免疫治疗耐药亚群经过获得性筛选后增殖扩增)可能是获得性耐药的主要内源性因素12。目前研究的内在获得性耐药机制包括免疫信号通路基因突变、肿瘤抗原免疫编辑及其他免疫检查点抑制出现等。研究报道,出现获得性耐药会有其他T细胞检查点蛋白表达上调,包括TIM3、LAG3、VISTA等2
  近年来针对药物代谢及稳定性的外源性耐药机制的研究逐渐进入人们的视野,作为一类外源性抗体药物,抗PD-1/PD-L1抗体序列自身可能具有免疫原性,进而诱导机体中和性药物抗体(Anti-drug antibody, ADA)的合成而清除抗PD-1/PD-L1抗体,影响药物代谢进而影响免疫治疗疗效。是免疫治疗获得性耐药的重要机制之一。在针对5款国外ICI药物(ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab)的抗药抗体检测中,抗PD-L1单抗的患者ADA检出率高达54.1%(EMA数据)13。基于临床试验的探索性分析数据表明,ADA阳性患者药物清除率更高,似乎较阴性患者拥有更差的预后13。因此针对PD-1/PD-L1靶点开发人源化程度更高的单克隆抗体或许具有更好的临床效果与治疗疗效。舒格利单抗作为全人源化IgG4,免疫原性低,不易产生ADA,在药物代谢及稳定性上或优于其他PD-1/PD-L1单克隆抗体。

总结

  ICIs耐药是制约免疫治疗应用的最大瓶颈,因此深入探究免疫治疗的耐药机制,对未来进一步提高恶性肿瘤治疗现状具有重要的临床意义。期待未来研究能开发出新的免疫治疗药物或新的免疫治疗联合策略,突破免疫治疗耐药的瓶颈,在恶性肿瘤领域取得新的突破。
 

辉瑞医学部肺癌团队

参考文献:Bagchi S, Yuan R, Engleman EG. Immune Checkpoint Inhibitors for the Treatment of Cancer: Clinical Impact and Mechanisms of Response and Resistance. Annu Rev Pathol 2021; 16: 223-49.Sharma P, Hu-Lieskovan S, Wargo JA, Ribas A. Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell 2017; 168(4): 707-23.Understanding I-O Resistance. 2022. https://www.bms.com/media/media-library/scientific-media-resources/io-re....Kalbasi A, Ribas A. Tumour-intrinsic resistance to immune checkpoint blockade. Nat Rev Immunol 2020; 20(1): 25-39.Gettinger S, Choi J, Hastings K, et al. Impaired HLA Class I Antigen Processing and Presentation as a Mechanism of Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors in Lung Cancer. Cancer Discov 2017; 7(12): 1420-35.Shin DS, Zaretsky JM, Escuin-Ordinas H, et al. Primary Resistance to PD-1 Blockade Mediated by JAK1/2 Mutations. Cancer Discov 2017; 7(2): 188-201.Hamid O, Schmidt H, Nissan A, et al. A prospective phase II trial exploring the association between tumor microenvironment biomarkers and clinical activity of ipilimumab in advanced melanoma. J Transl Med 2011; 9: 204.Law AMK, Valdes-Mora F, Gallego-Ortega D. Myeloid-Derived Suppressor Cells as a Therapeutic Target for Cancer. Cells 2020; 9(3).Xiang X, Wang J, Lu D, Xu X. Targeting tumor-associated macrophages to synergize tumor immunotherapy. Signal Transduct Target Ther 2021; 6(1): 75.Hanley CJ, Thomas GJ. Targeting cancer associated fibroblasts to enhance immunotherapy: emerging strategies and future perspectives. Oncotarget 2021; 12(14): 1427-33.van Elsas MJ, van Hall T, van der Burg SH. Future Challenges in Cancer Resistance to Immunotherapy. Cancers (Basel) 2020; 12(4).Li J, Stanger BZ. How Tumor Cell Dedifferentiation Drives Immune Evasion and Resistance to Immunotherapy. Cancer Res 2020; 80(19): 4037-41.Enrico D, Paci A, Chaput N, Karamouza E, Besse B. Antidrug Antibodies Against Immune Checkpoint Blockers: Impairment of Drug Efficacy or Indication of Immune Activation? Clin Cancer Res 2020; 26(4): 787-92.
有效期至2024年3月7日
肺癌
EM-CHN-non-0008 Expiration Date: 2025/5/17

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