肺鳞癌是肺癌中除腺癌外的另⼀种主要亚型，约占肺癌的30％，常⻅于⽼年男性，与吸烟关系密切¹。肺鳞癌来源于呼吸道的鳞状细胞，常起源于段和亚段的⽀⽓管黏膜，因此多表现为中央型，肿瘤位于肺部的中⼼部位。与肺腺癌不同，肺鳞癌在近年来靶向治疗的突破上少有斩获，使得晚期肺鳞癌疗效并不理想，较其他⾮⼩细胞肺癌类型⽣存期短30%，亟需新的治疗⽅式。

　　与腺癌不同，肺鳞癌极少携带EGFR、ALK等驱动基因突变，⽽往往拥有较为复杂的基因突变特征²。由于⾹烟等致癌物质带来的影响，肺鳞癌的肿瘤突变负荷（ Tumor Mutation Burden, TMB）较⾼，肿瘤潜在抗原的数⽬更多，使得肺鳞癌被T淋巴细胞识别杀伤的可能性更⼤。因⽽肺鳞癌患者成为免疫治疗获益的潜在⼈群³。
　　在免疫微环境⽅⾯，肺鳞癌肿瘤组织中存在更多的CD8+效应淋巴细胞浸润以及更少的调节性T淋巴细胞。但同时T细胞表⾯PD-1表达也更⾼⁴。提⽰肺鳞癌患者尽管存在⼤量免疫细胞浸润，却由于肿瘤免疫逃逸机制使得这些杀伤性T淋巴细胞处于失能或抑制状态，进⽽⽆法发挥抗肿瘤免疫功能。此外，⾹烟中的苯并芘等物质会基于芳烃受体诱导肺上⽪细胞的PD-L1表达，进⽽形成肿瘤组织中免疫抑制性微环境的形成⁵。⼤样本、真实世界病例数据也表明肺鳞癌免疫微环境中有较⾼的PD-L1表达。21.6%的患者肿瘤组织为PD-L1强阳性，同时还有37.8%肿瘤组织PD-L1表达介于1%-49%之间⁶。这些数据均表明应⽤PD-1/PD-L1通路抑制剂对于肺鳞癌具有极⼤的临床应⽤前景。

　　抗体依赖性细胞介导的细胞吞噬作⽤(antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP)是巨噬细胞表⾯上的FcγR通过识别靶细胞上结合的抗体Fc段对靶细胞进⾏的吞噬作⽤。在肿瘤免疫逃逸的发⽣过程中，肿瘤细胞通过⾼表达PD-L1诱导杀伤性T淋巴细胞的失活，进⽽逃避T细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤。⽽PD-L1单抗能有效结合PD-L1配体，封闭PD-L1对T细胞表⾯PD-1受体的抑制性信号传输⁸。更重要的是，结合肿瘤细胞的PD-L1抗体能激活巨噬细胞的ADCP作⽤，使得巨噬细胞基于FcγR识别抗体表⾯Fc段，进⽽直接杀伤肿瘤细胞，达到“双重杀伤”的作⽤⁹。肿瘤相关巨噬细胞是抗肿瘤免疫，尤其是固有免疫中⾮常重要的效应免疫细胞之⼀。巨噬细胞⽬前主流分为M1型（促炎型）与M2（抑炎型）巨噬细胞两类。与T细胞类似，在肿瘤微环境中巨噬细胞表⾯PD-1同样⾼表达，呈现M2抑制免疫的形态¹⁰。⽽应⽤抗PD-L1单抗能够促进PD-1+巨噬细胞的M1型极化，增强巨噬细胞的吞噬，尤其是ADCP功能，进⽽进⼀步增强抗肿瘤免疫的疗效 ⁸。

　　肺鳞癌、有吸烟史的患者其肿瘤浸润巨噬细胞⽐例较⾼，⽽基础研究表明，巨噬细胞在肺鳞癌患者的致癌过程中发挥了⾄关重要的作⽤。巨噬细胞通过诱导⼀氧化氮合成酶的⽣成促进了肺泡组织的持续炎症以及DNA损伤。进⽽加快了鳞癌的进展速度¹²。因此针对巨噬细胞的免疫治疗将对肺鳞癌具有⼴阔的临床转化价值。

　　与⾮鳞⾮⼩细胞肺癌类似，肺鳞癌免疫治疗的发展也经历了后线到⼀线治疗的过程。⼆线治疗中， CheckMate 017 、 CheckMate 078 、 KeyNote 010、POPLAR与OAK研究为免疫治疗进⼊晚期肺鳞癌治疗领域揭开了序幕。基于此基础，KEYNOTE-024研究确⽴了对于PD-L1表达⽔平≥50%患者以PD-1/PD-L1抑制剂单药作为晚期鳞癌患者⼀线标准治疗的地位¹³。⽽ IMpower110研究则进⼀步证明了PD-L1单抗在肺鳞癌患者⼀线免疫治疗中的获益地位。在PD-L1⾼表达（PD-L1染⾊≥50％的肿瘤细胞或PD-L1染⾊的肿瘤浸润免疫细胞覆盖≥10％的肿瘤区域）患者⼈群中，阿替利珠单抗显著改善患者的中位OS（ 20.2个⽉ vs 13.1个⽉，HR=0.59 95%CI：0.40，0.89，P=0.0106）¹⁴。
　　尽管免疫治疗单药在⼀线应⽤中主要⾯向PD-L1⾼表达⼈群，联合化疗、CTLA-4单抗等联合策略则进⼀步拓宽了PD-1/PD-L1抑制剂的适⽤范围。化疗可以促进肿瘤抗原释放，降低肿瘤负荷，与免疫治疗协同发挥抗肿瘤作⽤。2021年WCLC会议报道了GEMSTONE-302研究的最新数 据，其中Sugemalimab单抗联合铂类+紫杉醇双药化疗较单纯化疗显著提⾼了鳞癌患者治疗疗效。 鳞癌患者中，中位PFS分别为8.3⽉ vs 4.8⽉。⽆论PD-L1表达状态，Sugemalimab在肺鳞癌患者中的获益是⼀致的，这项结果⽀持Sugemalimab联合化疗有望成为晚期鳞癌患者⼀线治疗潜在的新的治疗选择¹⁵。

　　综上所述，PD-1/PD-L1抑制剂的出现正式将晚期肺鳞癌带⼊了免疫治疗的新时代。通过进⼀步采⽤联合化疗等多种⼿段，⽬前晚期肺鳞癌的⽣存及预后已得到极⼤的改善。⽽基于肺鳞癌PD-L1免疫抑制型微环境、M2巨噬细胞⼴泛浸润等特点，研发与探究更有针对性的免疫治疗药物将具有极⼤的临床意义。期待未来有更多的研究，可为肺鳞癌患者提供新的治疗药物，进⼀步延⻓⽣存获益。
 

辉瑞医学部肺癌团队

　　免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）已在各大癌种攻城略地，为晚期肿瘤的治疗带来革新性的改变。但ICIs在抑制免疫检查点分子信号通路的同时，同样打破了正常组织基于免疫检查点维持的免疫平衡及免疫稳态，导致全身免疫系统的过度激活。在抗肿瘤药物治疗临床试验中，主要是在接受ICIs药物治疗过程时，经判定与免疫机制相关的所有级别的药物引起的不良反应（不包括非特异输液反应），称为免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）。IrAEs，尤其是累及重要脏器的不良反应，成为免疫治疗突破肿瘤治疗困境的重要障碍。

　　在人体免疫系统的发育过程中，T细胞的激活不仅需要第一信号，即MHC抗原肽复合物-TCR的信号传导，同样需要第二信号的共同刺激，称“共刺激信号”¹。共刺激信号既包括正向信号（如CD28-B7、CD40-CD40L），也包括负向调节的抑制性信号，称免疫检查点。1992年, ISHIDA等在程序性凋亡的T细胞杂交瘤中首次检测到PD-1蛋白的表达，并发现其能导致T细胞与造血干细胞凋亡，在免疫反应中起到负性调控的作用²。Freeman等通过数据分析发现B7类似的分子, 通过生理学和功能学试验, B7类似分子被认为是PD-1的配体并且取名为PD-L1³。PD-1表达于CD4和CD8 T细胞、B细胞、单核细胞、自然杀伤细胞（NKs）和树突状细胞 （DCs）等免疫细胞的表面，而PD-L1除表达在造血细胞表面外，还可在非造血细胞表面, 包括肺, 血管内皮细胞, 肝脏非实质细胞等细胞表达⁴。组织细胞的PD-L1与免疫细胞PD-1分子的相互作用能够有效调节外周组织中免疫反应的强度,避免严重的持续性组织损伤, 并参与维持对于自身抗原的免疫耐受。PD-1/PD-L1检查点抑制剂的使用会破坏外周组织免疫耐受的平衡，导致免疫相关不良反应的发生。

　　IrAEs的发病机制仍不明确，主流假说irAEs的病理生理学机制包括①PD-1/PD-L1抑制性信号通路被阻断引起机体免疫过度激活；②免疫检查点抑制剂的应用使得机体潜在的自身免疫性抗体表达增加；③炎症因子水平上升；④抗CTLA-4单抗的异位结合⁵。在irAEs病灶的病理学、组织学及单细胞测序的数据均表明，病灶中免疫效应细胞主要包括CD8+细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocytes，CTLs）、CD4+ T辅助细胞（T helper cells）呈现出显著激活的特点，而调节性T细胞（Tregs）数量显著减少，整体呈现免疫失衡的特征⁶。这与PD-1/PD-L1抑制剂或CTLA-4抑制剂阻断了外周组织传达的T细胞抑制信号，引起T细胞无差别激活并杀伤正常组织密切相关。

　　除传统PD-1/PD-L1之外，PD-L2在irAEs的发病机制中也发挥了重要作用。作为PD-1的另一重要配体，PD-L2主要表达与DCs、B细胞表面，同样可以与PD-1结合进而抑制T细胞激活⁷。在免疫相关性肺炎的发病机制假说中，PD-1单克隆抗体的应用使得PD-L2与肺泡与肺间质巨噬细胞表面的排异引导分子B（Repulsive guidance molecule b, RGMb）结合增加，进而抑制了DC细胞PD-L2诱导的肺免疫耐受的形成，使得局部T细胞克隆显著扩增⁸。而PD-1单抗进一步封闭了肺局部T细胞的抑制性信号，使得激活的T细胞攻击正常肺组织，引起免疫相关性肺炎。临床研究数据表明，PD-1单抗较PD-L1单抗（只封闭PD-L1位点，允许PD-L2与PD-1的相互作用）拥有更高的免疫相关性肺炎的发生几率，一定程度上支持了PD-L2-RGMB的信号通路假说⁹。

　　随着免疫检查点抑制剂的广泛应用，irAEs的预防、管理以及抗肿瘤治疗的再挑战已经成为免疫治疗的新难题。尽管绝大部分irAEs的发生并不会影响免疫治疗的疗效。但目前国内外指南均推荐对于2-3级irAEs即需考虑停药，而4级irAEs则要求永久停药，暂停免疫检查点抑制剂的应用无疑会影响抗肿瘤免疫，为患者预后带来不良影响¹⁰。另一方面，irAEs的治疗手段有限，主流治疗药物仍是糖皮质激素、TNF-α抑制剂等一系列免疫抑制药物，研究表明irAEs应用大剂量糖皮质激素的患者总生存与无进展生存均更低，这无疑与激素对T细胞的直接抑制作用有着重要关系¹¹。
　　综上所述，目前irAEs呈现一种总体可控但仍有潜在风险的特点，高级别irAEs不仅影响患者抗肿瘤免疫疗效，更是对患者生命带来直接的风险。因此，选择低毒性，合适的免疫治疗药物至关重要。也期待未来更多研究能开发出更低毒高效的免疫治疗药物与治疗方案。

辉瑞医学部肺癌团队

　　免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）通过解除T细胞的抑制性信号，重新激活T细胞而发挥肿瘤杀伤功能，已经在许多癌种取得重大的疗效突破。但ICIs药物引起的免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）也成为临床医生关心的重点问题。IrAEs临床表现多样，可累及全身多个系统，包括皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌、肺、心脏、骨骼、肌肉等¹。其临床特点与自身免疫或自身炎症性疾病存在一定的异同。但由于irAEs症状隐匿、受累器官广泛、医生对自身免疫性疾病认识不足等原因，irAEs仍是肿瘤免疫治疗领域的重要临床难题。

　　目前关于irAE的指南与相关处理原则包括ASCO、NCCN、ESMO指南、SITC共识等^2,3。中国临床肿瘤学会（CSCO）自2018年起发布《免疫检查点抑制剂毒性管理指南》并定期更新⁴。综合各家指南要点，irAE管理的主要原则在于对各类不良反应进行精确分级，并依据分级进行停药指征的评估并对应使用免疫抑制剂治疗。糖皮质激素仍是最广泛使用的免疫抑制药物，在对某些类型irAE应用激素无效时，可考虑应用其他免疫抑制剂，包括TNF-α抑制剂（如英夫利西单抗）、吗替麦考酚酯、他克莫司及生物性免疫制剂如抗胸腺细胞球蛋白等。IrAEs的整体分级管理策略如图：

　　1.皮肤相关不良反应
　　IrAE皮肤相关不良反应主要包括白癜风、斑丘疹/皮疹、瘙痒、大疱性皮炎/Stevens-Johnson综合征（SJS）/中毒性表皮坏死松解症（TEN）等。其中白癜风主要见于黑色素瘤患者，其机制主要是T细胞无差别攻击黑色素瘤细胞与黑素细胞引起的皮肤色素缺失所致^5,6。而重症皮肤irAE主要为SJS/TEN，需要大剂量糖皮质激素治疗并永久停用免疫治疗药物。

　　除主流的皮肤相关不良反应外，多项研究均报道了PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗治疗引起的反应性皮肤毛细血管增生症（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation, RECCP）⁷。RECCP仅在接受卡瑞利珠单抗治疗的患者中出现，是一种全新的不良反应，主要表现为颜面部及躯干皮肤的单个或多个红色结节，为真皮层毛细血管增生所导致。目前关于RECCP的发生机制尚不明确，干预方式有限。但尚无4-5级RECCP的报道，总体不影响免疫治疗疗效及预后。

　　2.内分泌相关不良反应
　　内分泌毒性是免疫检查点抑制剂第二常见的药物不良反应，包括甲状腺功能异常、急性垂体炎以及其他一些罕见的免疫相关内分泌疾病。甲状腺功能亢进/减退发生概率高，但起病症状常隐匿，多为治疗随访期间常规筛查发现，很少超过2级。处理方式常为激素替代治疗或对症治疗。急性垂体炎更常见于抗CTLA-4单抗治疗过程中，为抗CTLA-4抗体与垂体CTLA4分子非特异性结合引起的ADCC效应所致^8,9。对于内分泌irAE，完善基线筛查以及随访监测具有很重要的意义，可有助于早期识别并及早干预。

　　3.消化系统毒性
　　免疫检查点抑制剂常见消化毒性包括转氨酶升高（肝毒性）、结肠炎、淀粉酶升高等。其中肝毒性与胰腺毒性多为实验室指标的异常而较少出现严重临床症状。IrAE肠炎可有腹泻、黏液血便的特点，与炎性肠病存在一定的相似之处。在处理原则上，激素与免疫抑制剂，如英夫利昔单抗为最常用的治疗手段。而针对复杂的、难治的消化系统irAE，进行病灶活检往往是必要的。

　　4.呼吸系统毒性
　　肺炎为免疫抑制剂最常见呼吸系统毒性，且最引起临床关注与重视。与前面3类毒性不同，免疫检查点抑制剂所引起的免疫相关性肺炎是一种有致命威胁的严重不良事件。其中PD-1抑制剂的肺炎发生率高于PD-L1抑制剂¹⁰。免疫相关性肺炎的高危人群包括：①EGFR-TKI联合ICIs治疗；②接受过胸部放疗；③嗜酸性粒细胞绝对数较高等^11-13。无论免疫相关性肺炎分级如何，大部分肺炎需要激素或免疫抑制剂的治疗。其中免疫抑制剂以及免疫球蛋白的治疗作用还需进一步明确。

　　由于免疫检查点抑制剂独特的作用机制，免疫检查点抑制剂相关不良反应较传统化疗、放疗毒性等存在更高的诊疗难度。以免疫检查点抑制剂相关性肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis, CIP）为例，CIP的临床表现和体征缺乏特异性，可表现为呼吸困难、活动耐量下降及咳嗽，也可出现发热、胸痛等表现，在病程上也可表现为爆发性、急性、亚急性、慢性以及隐匿性病程等¹⁴。CIP的影像学表现多种多样，也缺乏血清学标志物。临床上还常常难以除外感染。以上特征使得CIP诊断困难，临床医生往往难以早期识别并提前干预。
　　另一方面，尽管大部分CIP患者对激素治疗敏感，仍有15-30%CIP患者激素治疗反应差¹⁴。由于目前对CIP发病机制的认知仍然有限，对于这部分激素治疗不敏感的患者，其后续治疗上并无较多选择，导致这部分患者预后较差。CIP的出现也严重限制了ICIs更广泛的应用，尤其是在目前免疫联合治疗已成为未来肿瘤治疗趋势的背景下。因此，irAEs的全程管理要从监测和预防做起，做好“监测”、“预防”、“评估”、“检查”、“治疗”五大要点。

　　由于作用靶点与抗体剂型的不同，在化疗联合ICI治疗的临床研究中，高级别不良反应发生率最高的为阿替利珠单抗-贝伐-化疗以及度伐利尤单抗-Tremelimumab-化疗的三联治疗方案¹⁶。而卡瑞利珠联合化疗、替雷利珠联合化疗的发生率居于3、4位。考虑到阿替利珠单抗与度伐利尤单抗的高AE发生率主要可能是由于其三药联合的设计，总结来看在ICI联合化疗的临床研究中，国产药物卡瑞利珠、替雷利珠单抗可能拥有最高的不良反应发生的风险。而相较卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗等PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂舒格利单抗联合化疗的AE发生率较低，高级别AE发生率占23%，与单纯化疗组无明显差异。

　　总结来说，基于临床数据及指南参考，irAEs是一组复杂的、难以预估的临床异质性疾病。不低的发生概率伴随其广泛受累的特点，使得临床医生在面临接受ICIs治疗的患者时，必须要谨慎评估，多器官筛查。临床肿瘤医生需要拥有扎实的内科知识，对患者各个系统进行严密的监测，进而更好地推进免疫检查点抑制剂的广泛应用。
 

辉瑞医学部肺癌团队

　　免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）彻底改变晚期肺癌乃至整个肿瘤治疗领域的格局。尽管PD-1/PD-L1抑制剂在某些癌种中达到40-70%的有效率（如黑色素瘤），临床研究数据表明在所有获批肿瘤中，有效率仅10-25%¹。而在初始获益的患者人群中，更多人仍会不可避免地经历肿瘤的进展、复发，这成为阻碍癌症患者长期生存的难题。相较于分子靶向治疗，ICIs更容易受到肿瘤微环境的影响，因此具有更复杂的起效及耐药机制。因此，探讨免疫治疗耐药机制并针对性研发克服耐药的药物改造策略具有重大的临床意义。

　　目前免疫检查点抑制剂耐药模式分2类：原发耐药（Primary resistance）与获得性耐药（Acquired resistance）。原发耐药定义为第一次评估前或后PD或死亡，其主要原因是ICIs药物未能激活机体抗肿瘤免疫反应²。获得性耐药定义为初次接受免疫时CR或PR，随后又出现疾病进展或死亡。获得性耐药的主要原因是肿瘤细胞基于多种手段出现免疫逃逸，最终导致ICIs药物失效²。

　　机体免疫系统成功发挥抗肿瘤免疫功能涉及诸多环节，主要包括肿瘤抗原的释放-呈递-加工，激活T细胞，趋化至肿瘤微环境，识别并发挥杀伤功能等。影响上述步骤的内在和外在因素都会导致免疫治疗耐药机制的产生。

　　1. 肿瘤抗原的缺乏或耐受
　　肿瘤抗原（包括肿瘤相关抗原与肿瘤新抗原）是T细胞识别并发挥杀伤功能的关键因素。肿瘤基因突变引起DNA编码位点改变，形成大量肿瘤新抗原。肿瘤新抗原负荷，包括肿瘤突变负荷是免疫治疗疗效的强效预测因子，但许多肿瘤细胞表面新抗原缺失，或者新抗原免疫原性差，难以激活有效的T细胞免疫反应。这是肿瘤细胞对免疫治疗天然抵抗的最直接原因⁴。

　　2. 肿瘤抗原加工与呈递功能障碍
　　肿瘤抗原通过内源性抗原呈递途径，经MHC I类分子呈递到细胞表面，被T细胞TCR受体识别，发挥抗肿瘤效应。但当抗原呈递障碍时，T细胞同样无法识别肿瘤细胞，从而产生耐药⁵。

　　3. 肿瘤细胞异常表达基因及通路
　　肿瘤细胞由于累及大量的基因突变，较其他正常组织细胞存在不同的基因及信号通路表达规律。而某些异常表达的信号通路可阻碍免疫细胞的浸润、识别及效应功能，进而形成免疫抑制性微环境，从而抵抗免疫检查点抑制剂疗效。例如IFN-γ response、Wnt/β-catenin信号通路等⁶。

　　与传统化放疗不同，ICIs起效需依赖与肿瘤细胞关系密切的肿瘤免疫微环境（Tumor microenvironment, TME），TME包括调节性T细胞（Tregs）、髓系来源免疫抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）及肿瘤间质细胞、成纤维细胞等。这些细胞在免疫治疗耐药过程中均发挥着重要影响作用。

　　1. 调节性T细胞
　　Tregs在肿瘤微环境和外周循环中均大量存在，其通过分泌抑制性细胞因子IL-10、IL-35及TGF-β等抑制效应T细胞的反应。抗CTLA-4和抗PD-1抗体可以使肿瘤浸润Tregs大量减少并增加了肿瘤微环境中效应T细胞Teff与Treg的比率⁷。然而，但Tregs代偿性增殖及Tregs上其它检查点分子的表达上调使得Treg仍然是驱动ICIs耐药的重要机制之一。

　　2. 髓系来源免疫抑制细胞
　　MDSCs是肿瘤微环境中具有免疫抑制活性的另一类免疫细胞亚群。MDSCs通过不同的介质，如精氨酸酶1、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等来减弱效应T细胞和NK细胞的活性，调控Tregs的分化，并在巨噬细胞中诱导免疫抑制表型。具有促进血管生成、免疫逃逸和转移的作用⁸。研究表明肿瘤微环境中的MDSCs浸润与免疫治疗疗效成负相关，提示其可能是免疫治疗原发耐药的重要原因之一⁸。

　　3.肿瘤相关巨噬细胞
　　肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤免疫调节中也起着关键作用。TAM包括M1型促炎型与M2抑炎型。两者具有高度的可塑性。M1型巨噬细胞表达促炎症细胞因子并促进抗肿瘤免疫反应，而M2型巨噬细胞的特点是表达抗炎性细胞因子和趋化因子，抑制CD8+T细胞活化，促进Tregs的募集，并有助于肿瘤免疫逃逸²。在肿瘤微环境中大量存在的M1型巨噬细胞可能是ICIs耐药的原因之一，通过强效抑制T细胞功能甚至捕获PD-1/PD-L1抗体导致免疫治疗耐药⁹。

　　4.肿瘤相关成纤维细胞
　　肿瘤基质细胞中存在很大比例的细胞为肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）。CAFs在ICIs耐药中扮演重要作用。一方面，CAFs通过分泌各种细胞因子与其他基质细胞、肿瘤细胞进行信息交流，抑制免疫细胞功能，促进肿瘤发展，例如通过IL-6、TGF-β抑制DCs的抗原呈递功能。另一方面，CAFs 还具有塑造肿瘤外基质、形成药物或治疗性免疫细胞渗透屏障作用，阻止药物与免疫细胞向肿瘤组织的深层渗透，从而降低肿瘤治疗效果¹⁰。

　　与原发性耐药研究不同，获得性耐药的机制探索尚不明晰。除原发耐药的相关机制可能同样在免疫治疗起效后继发出现外（如肿瘤基因突变等），主流观点仍认为肿瘤的进化选择作用（即免疫治疗耐药亚群经过获得性筛选后增殖扩增）可能是获得性耐药的主要内源性因素¹²。目前研究的内在获得性耐药机制包括免疫信号通路基因突变、肿瘤抗原免疫编辑及其他免疫检查点抑制出现等。研究报道，出现获得性耐药会有其他T细胞检查点蛋白表达上调，包括TIM3、LAG3、VISTA等²。
　　近年来针对药物代谢及稳定性的外源性耐药机制的研究逐渐进入人们的视野，作为一类外源性抗体药物，抗PD-1/PD-L1抗体序列自身可能具有免疫原性，进而诱导机体中和性药物抗体（Anti-drug antibody, ADA）的合成而清除抗PD-1/PD-L1抗体，影响药物代谢进而影响免疫治疗疗效。是免疫治疗获得性耐药的重要机制之一。在针对5款国外ICI药物（ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab）的抗药抗体检测中，抗PD-L1单抗的患者ADA检出率高达54.1%（EMA数据）¹³。基于临床试验的探索性分析数据表明，ADA阳性患者药物清除率更高，似乎较阴性患者拥有更差的预后¹³。因此针对PD-1/PD-L1靶点开发人源化程度更高的单克隆抗体或许具有更好的临床效果与治疗疗效。舒格利单抗作为全人源化IgG4，免疫原性低，不易产生ADA，在药物代谢及稳定性上或优于其他PD-1/PD-L1单克隆抗体。

　　ICIs耐药是制约免疫治疗应用的最大瓶颈，因此深入探究免疫治疗的耐药机制，对未来进一步提高恶性肿瘤治疗现状具有重要的临床意义。期待未来研究能开发出新的免疫治疗药物或新的免疫治疗联合策略，突破免疫治疗耐药的瓶颈，在恶性肿瘤领域取得新的突破。
 

辉瑞医学部肺癌团队