中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家制定了《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）》，2021年1月发表于《中华肿瘤杂志》，对《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2020年版）》的部分内容进行了更新。
　　辅助检查方面，建议完善实验室检查、影像学检查、内窥镜检查及重要脏器功能检查。重要脏器功能检查是制定治疗方案及评价安全性的重要一环，包括：1、骨髓造血功能：大多数化疗药物会对骨髓造血功能产生不良反应；2、心脏功能：化疗药物、靶向治疗药物和免疫检查点抑制剂均有可能导致心脏功能损伤；3、肺功能：有助于了解患者的残存肺功能；4、肝肾功能：多种类型的抗肿瘤药物均可引起患者肝肾功能的损伤；5、内分泌功能：PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂等抗肿瘤单克隆抗体均可引起内分泌器官的损伤。
　　进行分子病理诊断时，EGFR基因突变：第一代、第二代EGFR-TKI治疗失败的患者建议在条件允许时应再次进行活检，明确病变类型，如果病理为NSCLC，建议进行EGFR T790M突变检测；当没有T790M突变的证据时，可进行其他耐药相关基因的检测。ALK融合基因：常用方法有FISH、IHC和RT-PCR等，FISH是目前检测ALK融合基因的经典方法。ROS1融合基因：与ALK类似，目前主要方法为FISH、RT-PCR和IHC，但IHC结果不能直接指导临床用药。BRAF基因突变：特定位点BRAF V600E的突变联合应用BRAF抑制剂和MEK抑制剂的疗效较好；常用方法为RT-PCR、Sanger测序（要求最大程度的肿瘤富集）和NGS。KRAS基因突变：常用方法为直接测序、RT-PCR和NGS。NTRK融合基因：常用方法为FISH、RT-PCR、IHC和NGS，但基于DNA的NGS可能对NTRK1和NTRK3融合基因的检测能力相对不足。PD-L1表达：目前推荐的方法为IHC，但不同PD-1/PD-L1抑制剂需要不同的试剂盒进行检测，不同试剂盒评价标准、阈值、检测平台有所差异。
　　IV期NSCLC 的治疗原则是以全身治疗为主的综合治疗。在一线治疗前应明确病理诊断和分子分型，根据检测结果决定治疗方案。简要总结如下：

对于脑转移的患者，除手术、WBRT、SRS、化疗外，EGFR阳性的NSCLC患者出现无症状脑转移时建议首选TKIs治疗，包括埃克替尼、奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼；ALK阳性的NSCLC患者使用克唑替尼治疗时，建议针对脑转移灶同时进行放疗。另外，阿来替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼等第二代TKIs对颅内病灶也显示出良好疗效。

　　免疫检查点抑制剂（ICI）越来越多地应用于多种癌症包括原发性胸部恶性肿瘤（非小细胞肺癌、小细胞肺癌、间皮瘤、胸腺癌和食管鳞癌）以及其他一些非胸部恶性肿瘤 (如乳腺癌，卵巢癌, 前列腺癌, 肾细胞癌和黑色素瘤)的治疗。目前使用的药物大多数为单克隆抗体，主要通过抑制以下三种免疫检查点蛋白发挥作用： (1)细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4): 调节淋巴结中CD4+/CD8+ T细胞的早期激活，并促进调节性T细胞的激活；(2)程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)；(3)PD-1的配体（PD-L1）。CTLA4和PD-1这两条通路对生理环境的免疫稳态调节和自身免疫预防起着重要的作用。 ICI介导的通路阻断增强了抗肿瘤的免疫反应。然而这种免疫激活增强可能会导致严重程度不同的免疫相关不良事件(irAEs)，对身体的任何器官造成潜在不良影响。神经系统免疫相关不良事件(nirAEs)是ICI治疗中一种相对少见但可能会致命的并发症，包括任何类型的神经肌肉和中枢神经系统(CNS)免疫介导的神经系统疾病。
　　irAE的发生频率、类型和严重程度似乎取决于使用的特定ICI、单药还是联合治疗（后者频率更高）、剂量、治疗时间和用药患者特征。神经系统并发症是irAE导致死亡的第四大原因，在所有接受治疗的患者中占0.4%-1.2%。具有高度异质性，包括中枢和周围神经系统疾病（神经特异性自身抗体相关或无关）、中枢神经系统血管炎以及肉芽肿性和脱髓鞘性疾病。其中神经肌肉临床表现最为常见（约占70%的病例），包括各种周围神经病变，神经肌肉接头疾病和肌炎，其次是脑炎和/或脊髓炎(约20%)，脑膜炎/脑血管炎(约8%–10%)和其他CNS炎症性疾病。从ICI治疗开始到神经系统症状出现的时间各不相同，多数患者在3月内出现。
　　任何在ICI治疗期间或之后1年内新出现的神经系统症状/体征都应怀疑是nirAE。患者可通过实验室检查，自身抗体检查，神经影像学，肌电图和神经传导检查等多种诊断手段进行确认。国际指南推荐根据特定的神经病综合征（如周围神经病 vs. 脊髓炎 vs. 重症肌无力）和 irAE严重等级对ICI irAE进行分层治疗。关于nirAE诊断与治疗的实用性建议如下表所示：

1. 评估患者是否有与胸部恶性肿瘤相关的神经系统副肿瘤综合征的典型症状（如胸腺瘤的重症肌无力，小细胞肺癌的感觉神经元病）或其他炎症/自身免疫性神经系统疾病（如多发性硬化症）

2. 根据神经系统疾病的症状和检查，考虑以下事项：
   由神经科医生进行评估
   根据患者具体临床表现决定是否进行大脑和脊髓核磁共振成像（MRI），脑电图（EEG）或肌电图（EMG）
   在疑似神经系统副肿瘤综合征或其他炎症/自身免疫性神经系统疾病的患者中，建议对血清和脑脊液中的神经系统特异性自身抗体进行筛查

1. 监测患者新出现的神经系统症状/体征，特别是在ICI治疗开始的前3个月

2. 确定新出现的神经系统临床症状是否与irAE一致或者有更为普遍的病因（如维生素缺乏等）

3. 由神经科医生进行评估并决定是否需要进一步的检查和定位；根据患者具体临床表现决定是否进行大脑和脊髓MRI，EMG, EEG和脑脊液（CSF）检查

1. nirAE 为临床诊断结果并需要得到辅助检查的支持

2. 建议对血清和脑脊液中的神经特异性自身抗体进行筛查，抗体阳性有助于确诊nirAE

3. 停用ICI超过1年出现新的神经系统症状，这种情况很难合理归因于ICI治疗，需要谨慎处理

4. 评估nirAE的严重程度

1. 根据癌症状态、nirAE严重程度和癌症替代治疗方案的可用性，决定是否停用ICI(注意在不停用ICI的情况下，轻中度重症患者接受急性免疫抑制/免疫调节治疗后神经功能得到改善)

2. 在中枢神经系统受累的情况下，静脉注射甲基强的松龙（1 g/d, 使用5天，然后1 g/w，使用6 - 12周）一线治疗，而口服强的松(1 mg/kg)用于治疗神经肌肉症状。

3. 一线治疗包括静脉注射免疫球蛋白 (0.4 g/kg/d, 使用5天，然后每周使用1次，使用6-12周)或血浆置换术(每隔一天进行5 - 7次置换)，对于重度患者可考虑与类固醇联合使用

4. 对于一线治疗难治性患者推荐使用利妥昔单抗或环磷酰胺进行二线治疗

5. 对标准治疗方法反应不佳且症状严重程度较高的患者推荐尽快使用二线药物治疗（如在ICI治疗之前存在严重的中枢神经系统症状或副肿瘤/炎症性神经系统综合征的患者）

1. nirAE患者不推荐长期免疫抑制治疗，这可能会影响癌症结局。复发性nirAEs或因严重nirAEs而导致恢复时间较长的患者使用免疫抑制治疗需要根据个体情况进行长期评估

2. 在停用ICI患者中，轻/中度急症患者可重新使用ICI

3. 通常不建议急症严重的患者重新使用ICI

　　近年来靶向程序性细胞死亡受体-1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）的免疫检查点阻断（ICB）的出现改变了癌症治疗的方式，为癌症患者提供更多选择，延长了患者的生存期。基于突变蛋白数量增加能够产生更多抗原肽以增强免疫原性的基本假设，高肿瘤突变负荷（TMB-H）被认为是可能从ICB获益的癌症患者的主要生物标志物。近年来美国FDA批准K药用于治疗TMB-H（≥10个突变/Mb）的无法切除或转移性实体肿瘤，包括成年和儿童患者。
　　然而，安德森癌症医学中心的一项大型回顾性研究，应用癌症基因组图谱中包含的10000多例肿瘤患者的数据，确定预测的新抗原负荷和CD8 T细胞之间的相关性。从客观缓解率(ORR，N=1551)和总生存(OS，N=1936)两方面分析TMB与ICB治疗结局之间的相关性。该研究对TMB-H作为主要免疫治疗标志物的地位提出了质疑。 主要研究结果：

一、根据CD8 T细胞浸润和肿瘤新抗原负荷之间的相关性将肿瘤分为两类（图1），一类是新抗原负荷增加与CD8 T细胞浸润增加显著相关(I类)，另一类是新抗原负荷增加与CD8 T细胞浸润增加不相关(II类)。

二、将美国新诊断的常见癌症类型（约占实体肿瘤的80%以上）根据CD8T细胞浸润和肿瘤新抗原负荷之间的Spearman相关性进行分类。

三、TMB-H不能预测所有癌症类型对ICB的反应（图3a和图3b）。

四、TMB-H队列中Ⅱ类癌症接受ICB治疗缓解率未能达到20%（图4）。

五、TMB-H与Ⅰ类癌症预后改善相关，但在Ⅱ类癌症中，TMB-H肿瘤的OS更差（图5a）。以TMB为连续变量得到相似的结果（图5b）。

图5. A. TMB- H肿瘤与TMB-L肿瘤患者ICB治疗后总生存率的风险比，负的log2(风险比)代表TMB- H肿瘤患者具有更好的结局。B. ICB治疗后总生存率的风险比，将TMB作为一个连续变量，阴性log2(风险比)代表TMB-H肿瘤患者具有更好的结局。

因此，综合考虑，目前的证据未能支持使用TMB-H作为ICB治疗所有肿瘤类型的生物标志物。

　　肿瘤细胞的变异性，使患者在治疗过程中总会产生不同程度的获得性耐药。因此，了解药物耐药机制至关重要。
　　一项在中国开展的单臂、多中心、II期研究，通过进行动态循环肿瘤DNA（ctDNA）分析，探讨了TP53突变对ALK阳性NSCLC患者的肿瘤演变和对恩沙替尼耐药机制的影响。研究纳入168例局部晚期或转移性间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性、克唑替尼治疗进展的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，接受恩沙替尼治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。分别于基线、第3周期的第1天（C3D1）和疾病进展（PD）时采集用于ctDNA分析的血液样本，进行基因组学分析。主要研究结果如下：

一、存在TP53突变与患者不良结局相关，基线TP53突变患者的肝转移发生率更高、肿瘤负荷更大、PFS缩短。

二、基线和疾病进展时，共存TP53突变患者肿瘤突变负荷显著高于无TP53突变的患者。

三、PD时TP53突变患者ALK二次突变累积发生率显著高于无TP53突变患者。

四、与无TP53突变患者相比，TP53突变患者ALK耐药突变的发生率较高（51.7% VS. 29.1%，P=0.027）。

五、PD时G1269A、G1202R和E1210K的突变发生率显著高于基线。

六、基线时携带G1269A或G1202R突变患者的PFS更差。

七、在无ALK继发突变的患者中，存在旁路信号激活、下游效应蛋白重新激活、上皮-间质转化和表观遗传失调等ALK非依赖的耐药机制。

　　该研究是迄今为止在ALK阳性NSCLC中动态ctDNA分析的最大队列研究，该研究强调了ctDNA分析在监测肿瘤进展方面的优势。TP53突变促进肿瘤进展和加速耐药的发生。G1269A，G1202R和E1210K突变是恩沙替尼的ALK依赖性耐药机制，研究还揭示了恩沙替尼的ALK非依赖性耐药机制。

　　非小细胞肺癌（NSCLC）颅内进展是表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗失败的主要原因。在临床实践中，很少对脑转移（BMs）病灶进行活检，导致对NSCLC伴BMs患者采用EGFR-TKIs治疗的耐药机制了解不足。液体活检可能提供有关颅内病变的潜在信息。
　　2021年3月发表于《Frontiers in Oncology》的一项单中心回顾性研究，纳入30例病理证实的伴有BMs的晚期肺腺癌患者，收集其脑脊液（CSF）和血浆标本，采用微滴式数字PCR检测CSF和血浆中循环游离DNA（cfDNA）的EGFR突变状态，并评价临床反应及预后。主要研究结果如下：

一、共有19例（63.3%）患者在CSF或血浆中发现EGFR突变。CSF中EGFR突变10例 （33.3%），其中EGFR T790M突变3例；血浆中EGFR突变16例（53.3%），其中 EGFR T790M突变6例。

二、液体样本中（CSF和/或血浆）中EGFRm患者颅内缓解率与EGFRw之间存在显著差异（p=0.047）。

二、30例患者的中位颅内无进展生存期（iPFS）和总生存期（OS）分别为11.0个月和 17.0个月。液体样本中（CSF和/或血浆）中EGFRm患者iPFS（12.0个月vs. 6.0 个月）和OS（31.0个月vs. 11.0个月）与EGFRw之间存在显著差异。

　　该研究表明检测CSF和血浆中的EGFR突变是可行的。在伴有脑转移的晚期肺腺癌患者中，CSF可作为液体活检标本，通过监测EGFR突变状态指导治疗。

　　以程序性死亡受体1（ PD-1）/PD配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂为主的免疫治疗在晚期肺癌中取得了突破性的进展，改变了该领域的治疗格局，为患者带来了更多生存获益。但免疫治疗对不同患者获益存在很大差异，对于免疫治疗适宜人群筛选和疗效预测的生物标志物的探索日益增加。许多研究表明目前PD-L1表达是选择PD-1/PD-L1抑制剂治疗优势人群的可靠生物学标志物，肿瘤突变负荷（TMB）亦是免疫治疗的疗效生物标记物的另一研究热点。

　　为了进一步规范和指导肺癌免疫治疗中PD-L1免疫组化检测和TMB检测的临床实践和应用，中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会制定了《非小细胞肺癌PD-L1免疫组织化学检测规范中国专家共识》和《肿瘤突变负荷检测及临床应用中国专家共识(2020年版)》，以期更大可能提高ICIs治疗疗效预测的准确性和可靠性。

*病理规范化诊断总则要求具体包括取材前剖开固定、冷缺血时间（最好保证冷缺血时间不超过30min）、标本固定方式（10%中性缓冲福尔马林固定液）、固定时间（活检标本6h-24h，手术标本12h-48h，最长不超过72h）、蜡块储藏时间、白片储藏时间等。#TPS：任何强度的部分或完全膜染色的肿瘤细胞占标本中所有肿瘤细胞的百分比。
&免疫细胞包括淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞。

肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）一般是指特定基因组区域内体细胞非同义突变的个数，通常用每兆碱基有多少个突变表示（XX 个突变/Mb）。TMB 数值可反映肿瘤内产生肿瘤新抗原的潜力，与 DNA 修复缺陷密切相关，在多种肿瘤中dMMR和 MSI-H 患者具有较高的 TMB。

自2014年起，TMB概念提出并成为一种新兴肿瘤免疫治疗生物标志物，多个研究证实了其在多种实体瘤免疫治疗中的预测价值，基于CheckMate 227、568、032 研究数据，2019年第一版NSCLC临床实践指南首次将tTMB作为免疫治疗疗效预测标志物。2020年6月，FDA正式批准帕博利珠单抗单药用于治疗不可切除或转移性的高 tTMB（TMB-H≥10 个突变/Mb）成人及儿童实体瘤患者（既往治疗后疾病进展且没有更好的替代疗法）。

TMB分为组织TMB（tTMB）和血液TMB （bTMB）。已证实tTMB与多种肿瘤类型 ICIs 单药或联合治疗的疗效相关，可作为潜在的泛癌种免疫治疗疗效的预测标志物，推荐既往标准治疗后疾病进展且没有更好替代疗法的实体瘤患者进行TMB检测，有助于扩大免疫治疗获益人群。目前研究证据显示在 NSCLC 中血液TMB （bTMB）与 tTMB 具有显著相关性，但 bTMB 检测无统一标准，且尚缺乏高质量前瞻性研究证实bTMB在ICIs治疗中的价值。

       肺癌是我国第一大癌症，发病率及死亡率居癌症首位。据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer, IARC）网站数据¹显示，2020年我国肺癌预估新发病例达81.6万，占所有新发癌症的17.9%，死亡例数达71.5万，占癌症总死亡人数的23.8%。

       免疫治疗自20世纪90年代问世以来，已在癌症治疗领域取得了突破性进展，2013年被《Science》杂志评为年度十大科学突破之首。PD-1是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，其主要配体为PD-L1。肿瘤细胞能够表达PD-L1，与PD-1结合，导致PD-1胞质域的酪氨酸磷酸化和酪氨酸磷酸酶SHP-2的募集，使得T细胞受体（TCR）信号分子去磷酸化，减弱了TCR下游的信号激活，降低了T细胞活化和细胞因子生成²。PD-1/L1抑制剂正是通过阻断PD-1/L1的结合，恢复机体对肿瘤细胞的免疫杀伤功能。

       美国食品药品监督管理局（FDA）与中国国家药品监督管理局（NMPA）相继于2015年和2018年批准首个免疫检查点抑制剂（ICIs）用于肺癌治疗。随着越来越多的ICIs在我国获批肺癌适应证，免疫治疗在肺癌治疗领域的应用逐步普及。2021年4月发表在中国肺癌杂志的《中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2020版本）》³就NSCLC治疗领域已在中国/美国上市或公布III期研究结果的PD-1/L1抑制剂总结如下表（表1）。

      以ICIs为代表的免疫治疗改变了肿瘤治疗的格局，但免疫治疗在带来生存获益的同时也会伴有AE的发生，尤其是免疫相关性AE（immune-related AEs, irAEs）。irAEs的发生可能与ICIs改变了机体的免疫状态有关。PD-1/L1抑制剂在T细胞效应阶段发挥作用，主要激活外周组织中的T细胞。由于肿瘤免疫治疗可增强机体自身免疫系统的活性，所以ICIs除作用于肿瘤细胞之外，也会潜在地对健康组织产生毒性作用，从而引起irAEs。

      研究显示，irAEs与传统治疗的不同，可累及内分泌器官（如甲减、甲亢、垂体和肾上腺功能障碍），也可能造成胃肠道（如腹泻、结肠炎、恶心）、肺脏（如肺炎）、皮肤（如皮疹、瘙痒、白癜风）和骨骼肌肉系统（如关节痛、肌痛）等不良反应。

       虽然irAEs的总体发生率较低，但有些可致严重后果，需高度重视、积极防治。近期，2021年NCCN免疫治疗相关毒性管理指南已更新至第3版⁵，对irAE处理有一个很好的参考作用。那么我们一起来看一看一些免疫治疗相关不良反应NCCN指南建议如何管理。

    免疫检查点抑制剂深刻改变了肿瘤、尤其是肺癌领域的治疗格局，同时因其独特的作用机制，PD-1/L1抑制剂可能会给患者带来不同于传统放、化疗的不良事件。尽管irAE总体发生率较低，但部分严重不良事件可能导致严重后果，甚至死亡，因此临床中应高度关注、积极防治。

    NCCN免疫治疗相关毒性管理指南（2021年第3版）推荐根据临床实践中irAE的发生级别、严重程度实施分级管理。对于轻-中度irAE，建议对症处理，继续免疫治疗（如果irAE不确定是否正在发展则应暂停免疫治疗）。对于重度irAE，应立即停止免疫治疗并开始皮质类固醇治疗，如皮质类固醇难治可能需要额外的免疫抑制剂治疗。

        肺癌是我国第一大癌症，发病率及死亡率居癌症首位¹。近年来，免疫治疗作为一种新兴的治疗方式，特别是免疫检查点抑制剂已在多种实体瘤研究中取得突破性进展。随着以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）的肺癌适应症逐步获批，免疫治疗在肺癌治疗中的应用逐步普及。
　　随着ICIs在各瘤种中的广泛应用，免疫相关性AE（immune-related AEs, irAEs）逐渐引起了关注，且与传统放化疗不良反应有所不同。目前关于irAEs的机制尚不完全清楚，但与ICIs对免疫系统过度刺激及改变了宿主稳态有关。PD-1/L1抑制剂在T细胞效应阶段发挥作用，主要激活外周组织中的T细胞，潜在地对健康组织产生毒性作用，从而引起irAEs。
　　相比于一些常见的irAEs（结肠炎、皮肤毒性、内分泌功能异常等），免疫相关肺部不良反应是一种罕见irAE，却是引起ICIs相关死亡的重要原因之一^2，3,因此在临床实践中应得到重视。既往研究中，关于肺部irAEs的可能机制包括以下两个方面⁴：(1) 对肺细胞的细胞毒性：直接损伤肺泡-毛细血管内皮的肺细胞，随后释放细胞因子和聚集炎症细胞。促炎细胞因子的释放也可能引起毛细血管渗漏导致肺水肿。(2) 肺部免疫状态的紊乱：抗肿瘤药物诱导的免疫相关毒性被认为是由T细胞介导。药物过敏和其他免疫反应很大程度上取决于患者的代谢和免疫状况。
　　对于肺部免疫相关不良反应诊断往往很难，影像学表现及患者症状常不典型且易与其他肺部疾病混淆。目前尚无统一的诊断标准，若诊疗不当可能危及患者生命²。准确的影像学评估对于早期识别和及时管理肺部irAEs至关重要。近期，国际肺癌研究协会(IASLC) 杂志Journal of Thoracic Oncology发表的综述³对不同类型的肺部irAEs进行了梳理，旨在为临床实践中的影像学特征评估、鉴别诊断提供帮助。现就肺部irAEs的影像学表现总结如下：

影像学检查在肺部irAEs管理中起到重要作用，能够保证肺部irAEs的准确诊断，及时发现任何新发肺部改变。对于正在或既往接受ICIs治疗的患者，若出现任何新发呼吸道症状，应立即进行影像学检查。此外，在高达40%的病例中，肺部irAEs可通过影像学检查在症状出现之前发现^5，6。肺部irAEs可分为ICI所致肺炎（ICI induced pneumonitis, IP）和肉瘤样反应，不同类型的ICIs引起的irAEs存在区别。抗CTLA-4治疗通常会引发肉瘤样反应(5%-7%)，肺炎少见(<1%)³。而对于临床常用的PD-1/PD-L1抑制剂部分不良反应多表现为肺炎，ICI肺炎主要影像学及肺泡灌洗的表现可见表1。

        75岁多发性HCC男性患者接受4个周期的纳武利尤单抗治疗，既往曾接受化疗栓塞和射频消融治疗。
　　(A)斑片状界限不清的GGOs(箭头)并伴有胸膜下GGOs(箭头)。支气管肺泡灌洗后发现以淋巴细胞为​主的表现形式，并排除肺部感染。随后开始类固醇治疗，临床和放射学均有进展。在使用类固醇之前，(B)重复CT扫描，揭示了之前所见GGOs在支气管血管周围实变(箭头)和胸膜下和间隙条带状实变(箭头)的变化。形态学特征和支气管肺泡灌洗(BAL)结果与OP类型一致。

80岁腮腺癌转移至肺和肝脏的男性患者，接受帕博利珠单抗治疗，并发铜绿假单胞菌肺炎。假单胞菌肺炎期间的CT图像(A)、(B)和(C)显示右下叶、中叶实变(星)和双侧胸腔积液(E)。经抗生素和类固醇治疗初步恢复后，患者于2017年7月因呼吸衰竭住院。CT图像(D)、(E)和(F)显示之前发现实变的部分消退(星形)，但具有地理分布的弥漫性磨玻璃混浊(箭头)出现，肺相关区域实变(箭头)，及胸腔积液(E)。支气管肺泡灌洗细胞学显示中性粒细胞炎症，无病原体。

　63岁转移性肺癌(肺、肾、肾上腺、骨)男性患者。患者于2015年7月至2015年9月接受伊匹木单抗+纳武利尤单抗联合治疗，随后接受纳武利尤单抗治疗。(A) 2016年1月CT扫描。(B) 2016年4月新发肺结节; (C)在2016年6月扫描，大小增加。(D) 18F-FDG PET/CT融合成像显示：结节轻度FDG摄取。

　肺部irAEs作为ICIs副作用之一，是免疫治疗患者管理中的重要部分。由于肺部irAEs的临床表现及影像学特征缺乏特异性，其诊断作为排除性诊断，需要临床医生结合患者的病史、临床表现、影像学及实验室检查等综合判断，支气管镜检查及肺组织活检在鉴别诊断方面具有一定意义²。肺部irAEs需要进一步鉴别诊断，排除包括感染、肿瘤进展、放射性肺炎等其他原因^2，3。

2021年NCCN免疫治疗相关毒性管理指南已更新至第3版，指南建议结合影像学检查对irAEs的发生级别、严重程度实施分级管理⁷。

　　　ICIs相关肺炎的严重程度评估及分级治疗至关重要，尤其是从影像学表现上考虑分级。另临床上广泛使用过的不同种类的ICIs因作用点不同对肺部毒性存在一定区别。以PD-1/PD-L1通路为例，PD-1除了可与PD-L1结合外，亦可与PD-L2结合；当PD-1被阻断时，会改变PD-L2与其结合配体相互作用的平衡，从而促进PD-L2与排斥导向分子B（repulsiveguidance molecule, RGMb）结合，导致肺驻留T细胞扩增，可能引起安全性问题⁸。
　　大部分ICIs相关肺炎可通过停用ICIs或使用糖皮质激素治疗得到缓解或治愈。此外，由于免疫反应的滞后性和持续性，ICIs相关肺炎可能出现较晚甚至在停药后出现，对不良反应的早期识别、监测和随访应贯穿全程²。