肿瘤患者基于其年龄、疾病、肿瘤治疗及其他共患疾病是重症新冠病毒感染的高危人群¹，但对肿瘤患者新冠病毒疫苗接种仍存在一些疑虑。美国国家综合癌症网络NCCN在迅速变化的关于肿瘤生态与COVID-19相关的信息与数据，做出最好实践的推荐。2021年08月30日NCCN更新了第4版的肿瘤患者COVID-19疫苗接种推荐²，可以解答肿瘤患者疫苗接种中的一些重要问题。NCCN指南建议虽然侧重于美国FDA批准的疫苗，但同时支持使用世界其它地区批准的疫苗²。

　　肿瘤患者是COVID-19感染的高危人群，病毒感染及并发症发生风险较高。NCCN推荐肿瘤患者尽快接种新冠疫苗，包括正在接受治疗的活动性肿瘤患者。现有证据表明COVID-19疫苗接种安全性可靠，尚未发现在肿瘤患者中出现特定的不良事件。与美国不同，目前国内紧急使用的新冠疫苗为灭活疫苗，亦有大量的临床医学证据证明其有效安全。关于第三剂的接种，目前NMPA尚未批准使用加强针。建议肿瘤患者与主治医师充分沟通，在临床医生指导下制定疫苗接种计划。

　　研究纳入5个具有基因组图谱的患者数据库，共计16715名EGFR阳性NSCLC患者，11619名患者有原发性和/或共突变记录（图1a）。其中，67.1%的患者存在经典EGFR突变（L858R和/或Ex19del伴或不伴T790M）；30.8%的患者发生非典型EGFR突变，非典型EGFR突变并不少见，如何治疗值得更多关注。非典型突变患者相比经典突变，生存预后较差（图1b,中位TTF：16.0个月 vs 9.0个月，p<0.0001）。

　　本文研究者通过分层聚类方法，根据体外研究计算出的不同药物对各EGFR突变类型的IC50值与EGFR野生型的比值，将EGFR突变分为4个不同亚组（图2）：经典型样突变、T790M样突变、20外显子C末端loop插入（Ex20ins-L）和PACC突变（PACC，即突变可能改变P-Loop或αC-螺旋的方向）。

　　上图中横坐标为EGFR突变类型，纵坐标为不同药物，图中不同方块代表了某种药物对于该突变类型的抑制IC50值与野生型的比值，根据此比值将EGFR突变分成了如上4种类型。图最上方按照突变发生在不同外显子标注了传统的突变类型，可以看到与研究者提出的分类大为不同（图2）。

　　基于结构-功能的分类方式，上图列出了得出的4种空间填充模型及每种类型中的代表突变对不同药物的选择性（图3）。

　　以发生在20号外显子上的突变为例，不同突变类型存在异质性。研究者发现大部分20外显子的突变为PACC突变，插入20外显子的αC-helix的突变为类经典样突变，剩余的20外显子插入在αC-helix的C端Loop区则为Ex20ins-L。同是发生在20外显子上，但不同的类型对于药物存在不同的反应，插入20外显子的αC-helix的突变为多种EGFR-TKI敏感，然而Ex20ins-L仅对少数二代EGFR-TKI（如poziotinib、tarlox-TKI）及20插入活性TKI敏感。现有证据发现，发生在同一个外显子上的突变也存在异质性，仅根据不同外显子分类EGFR突变并不能优化精准治疗。

　　为证明基于结构-功能分组方式是否较按照外显子分组能更好地优化治疗，研究者使用了公开发表的阿法替尼²的数据进行分析，包括在携带非典型EGFR突变患者中使用阿法替尼的总体缓解率（ORR）及治疗持续时间（DOT）。如下图所示，按照基于结构-功能分类（图4a），对于阿法替尼敏感的携带经典样突变及PACC突变的患者的总体缓解率远高于携带T790M样突变及Ex20ins-L的患者（62% vs 20%）；然而若按照突变发生的外显子区分患者（图4b），各组间疾病缓解差异相对较小。

　　此外，研究者还分析了基于结构-功能的分组方式能否识别最有利于非典型EGFR突变患者的抑制剂种类。基于之前的结论，PACC突变患者对于2代EGFR-TKI治疗敏感。研究者使用了MD Anderson癌症中心的基因组标志物指导治疗计划及Moffitt癌症中心数据库中EGFR-TKIs治疗数据，分析了患者的TTF（至治疗失败时间）。结果显示，使用第二代TKI治疗的PACC突变患者的TTF较接受第一代/第三代TKI治疗的患者明显更长（21.7个月 vs 10.0个月 vs 4.1个月，P<0.0001，HR=0.23）（图5a，5b）。相反，在非PACC突变患者中，使用1-3代EGFR TKI治疗，患者的TTF无显著差异（图5b）。

　　当前学术界对非典型EGFR突变的认识仍有较大不足，除了我们熟悉的经典EGFR突变（L858R和/或Ex19del伴或不伴T790M）外，约30%的患者可能发生非典型EGFR突变。本项研究基于全新的EGFR突变结构，提供了旨在预测药物疗效的分类方式。通过分层聚类，根据不同药物对EGFR突变细胞系的IC50值与EGFR野生型的比值，将EGFR突变分为4个结构-功能亚组。通过回顾既往的非典型突变的研究数据和临床癌症中心患者数据，本项研究发现基于结构功能的分类方式相较按照发生突变的外显子的传统分类可以更好的预测临床结局。

　　免疫检查点抑制剂疗法 (Immune checkpoint blockade, ICB)近年来改写了肿瘤的治疗，然而基于PD-1/PD-L1通路免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌 (NSCLC)时发现，仅有部分患者在治疗后缓解。现在研究认为携带典型肿瘤驱动基因突变的部分患者对于免疫检查点抑制治疗无反应，比如EGFR突变或者KRAS与STK11共突变等。这可能与肿瘤免疫原性及微环境有关，对于此类患者我们则需要更深入地探索与免疫治疗相关的生物学标志物及其机制。

　　肝细胞生长因子受体 (Hepatocyte growth factor receptor, MET)活化是NSCLC的致癌驱动因素之一，并介导产生原发性和继发性EGFR酪氨酸酶抑制剂 (TKI)耐药。目前，仍不清楚MET在调节抗肿瘤免疫应答中发挥何种作用。我们国内学者2021年11月发表在Cancer Discovery杂志的一项研究深入分析了MET基因扩增对肿瘤免疫治疗的影响。

　　通过对两例EGFR野生型、ALK阴性肺癌确诊患者进行病例研究，两例患者一线使用化疗治疗后进展，再次行基因检测发现MET扩增，两例患者均为PD-L1高表达（PD-L1 TPS 55%、75%），两位患者均使用纳武利尤单抗治疗，但对ICB治疗均不敏感，1例发生脑转移，一例骨转移。 经随访发现，2例患者的PFS均较短 (患者1: 73天; 患者2: 55天, 表1)。采用IHC和ELISA对IFN和STING的表达水平进行分析，发现两者的表达水平均很低。这表明，MET扩增肺癌患者对ICB的耐药可能与STING信号通路相关。

　　进一步采用IHC在MET扩增 (MET拷贝数＞5; n=11)和MET野生型 (n=12)NSCLC样本(EGFR，RAS，ALK均为阴性)中探索MET、STING、cGAS、CCL5、肿瘤浸润性CD8+ T细胞和颗粒酶B表达之间的临床相关性（图1a），发现MET表达水平与STING(p=0.0028)、CCL5 (p=0.0006)、CD8 (p=0.0391)和GZMB (p=0.0028)呈负相关，与cGAS没有相关性 (p=0.8548) (图1b)。
　　对于研究者所在医院诊治的81例EGFR野生型、ALK阴性、接受抗PD-1单药治疗的患者 (图1c)再次验证了上述结果：临床无应答患者表现为高MET拷贝数 (＞5）和低IFNβ表达 (图1d)；相反，PFS良好的患者表现为低MET拷贝数。如图1e、1f所示，MET拷贝数高患者疾病的进展更快。

　　随后，研究者对4例NSCLC患者PD-1免疫治疗前的外周血单核细胞样本 (4例为EGFR/KRAS野生型、ALK阴性，其中两例患者MET为野生型、抗PD-1治疗应答， 2例为MET扩增、抗PD-1治疗无应答)进行了分析，发现MET扩增患者的CD8+T细胞和NK细胞数降低 (图2a-d)，与对照组相比这2例患者的与CD8+T细胞和NK细胞活化及功效相关的基因表达水平下降 (图2e)，与T细胞和NK细胞耗竭相关的基因表达水平明显升高，尤其是CD96和TIGIT (图2f)。通过深入分析后发现，MET扩增患者体内存在一种新的耗竭NK细胞类群-XTIST/CD96/KLRG1三阳细胞，具有高表达的6个基因标记 (图2g)。这种CD96+ NK细胞的表型为CD56+CD16-。近期研究认为，CD96是NK和CD8+T细胞表面的抑制性免疫检查点受体，可作为肿瘤免疫治疗的新靶点。封闭CD96联合PD-1/PD-L1抑制剂是一种增强抗肿瘤活性和抑制肿瘤生长的新策略。综上，MET扩增可能重塑了免疫环境。

　　基于上述的临床研究结果提示了MET扩增与抗肿瘤免疫的受损相关，但MET扩增调节免疫治疗反应的机制尚未明，为了进一步探寻研究者通过皮下接种MET过表达的Lewis肺癌细胞 (MET OE)小鼠荷瘤实验，发现MET过表达促进了未给药小鼠中肿瘤的生长，而且使PD-1单药治疗完全失效 (图3a, 3b)；MET OE荷瘤小鼠对MET抑制剂单药治疗更加敏感 (p＜0.05; 图3a, 3c)。Tivantinib（一种c-Met 受体酪氨酸激酶抑制剂）和PD-1抗体联合用药可显著抑制肿瘤生长 (图3a, 3d)。这表明，MET过表达诱导了ICB耐药，使用MET抑制剂 (METi)可予以克服。在PD-1敏感的CMR167鼠肺癌模型取得了一致的实验结果 (图3e)。

　　因发现MET扩增/过表达与STING信号下降有关，所以研究者进一步探索抗PD-1治疗耐药是否系由STING信号下调介导。在上述MET OE模型小鼠中发现，敲低肺癌细胞中STING表达水平虽不能影响MET OE组，但会使对照组中的肿瘤对PD-1治疗不再敏感 (图3f)。STING删除导致MET OE和对照组对METi或METi+PD-1治疗产生耐药性（图3g）,在MET OE组中过表达STING可克服这种耐药性(图3h)。上述结果表明，MET可通过下调肿瘤中的STING信号调节PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效并介导免疫逃逸，使用MET抑制剂或过表达STING能予以克服。

　　为了证实MET扩增会影响STING信号通路，研究者在Lewis肿瘤中检测了STING信号通路表达因子。趋化因子CCL5和CXCL10是招募CD8+T淋巴细胞的重要细胞因子，其表达水平受STING信号通路调控。MET抑制剂可显著上调CXCL10 (p＜0.05)和CCL5 (p＜0.001)mRNA在METOE细胞株中的表达水平；敲低STING1可封阻MET抑制剂介导的IFNβ，CXCL10和CCL5表达上调，表明MET抑制剂通过STING增强抗肿瘤免疫信号。H1993和PBMCs共培养实验表明，MET抑制剂可明显上调CD107+CD8+T细胞和CD107+CD56+ NK细胞，STING敲低则会抑制这种作用。总之，上述结果表明MET抑制剂诱导的T/NK细胞招募增强和免疫应答均依赖于STING。

　　UPF1可结合mRNA的3'-非编码区 (UTR)，促进mRNA降解。在肺癌细胞系H1198和H820中发现，UPF1敲低可显著增加STING mRNA水平 (图4a)，UPF1过表达显著降低STING表达 (图4b)。虽然抑制MET不影响UPF1mRNA的水平 (图4c)，但MET会使UPF1 Y818酪氨酸残基磷酸化 (图4d)。此外，抑制MET以及敲低UPF1均会增加STING1 mRNA的3'-UTR长度 (图4e)。在MET扩增的肺癌细胞系H1198和H820中还发现，内源性UPF1可与STINGmRNA共沉淀 (图4f)。这些结果表明，MET可通过磷酸化UPF1 Y818降低STING mRNA的表达水平。在H1993和PMBCs共培养体系中发现，UPF1野生型细胞可在MET抑制剂处理后显著上调CD107+CD8+T细胞和CD107+CD56+ NK细胞；UPF1 Y818F突变型细胞虽然可以上调这些细胞数目，但MET抑制剂并不能增加该效应 (图4g, 4h)，进一步支持了Y818磷酸化在MET调节免疫功能中的重要作用。采用MET OE体内模型发现，UPF1 Y818F突变能够显著封阻MET OE诱导的免疫治疗耐药 (图4i)。总之，上述数据表明MET-UPF1可直接调节STING1 mRNA降解，从而介导肿瘤免疫逃逸。

　　肺部肿瘤MET扩增导致STING介导的IFN应答减弱，肿瘤浸润性CD8阳性T细胞和NK细胞减少，从而降低肿瘤免疫原性及ICB治疗耐药；抑制MET可以扭转这种效应。这些发现为MET抑制剂和ICB联合使用克服免疫治疗耐药性，从而为MET扩增的NSCLC患者提供了一种新的治疗策略。

　　近年来免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）已改写了晚期肺癌治疗的历史。尽管免疫治疗耐受性良好且具备长期的免疫记忆，仍有部分患者免疫在初始获益后复发，对免疫治疗产生获得性耐药。免疫检查点抑制剂治疗的原发性耐药和获得性耐药成为了阻碍进一步改善晚期/转移性肺癌患者预后的关键问题。正如大家所知，肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)对于ICI治疗的免疫反应至关重要，但个体患者的肿瘤为微环境在持续变化且受患者自身胚系基因决定，受肿瘤本身、肿瘤治疗及其他疾病状态等影响。由于生物的复杂性以及免疫治疗在临床上的快速应用，如何预防、定义和管理免疫耐药尚缺乏共识。由于单个生物标志物（例如PD-L1、TMB等）不太可能预测免疫治疗结局，因此需要更深入了解临床和生物学特征之间的相互作用以改善耐药管理以及合理选择免疫治疗策略。2022年1月发表在Journal of Clinical Oncology杂志上一篇综述回顾了当前对我们对晚期肺癌免疫治疗耐药的认识，并讨论了免疫治疗耐药患者的生物学特征、临床管理以及未来的诊断和治疗策略。

　　虽现暂无清晰的对于免疫耐药定义的共识，但肿瘤免疫治疗协会SITC定义三类抗PD-1/PD-L1治疗耐药模式：原发耐药、继发耐药及任何原因治疗停止后进展。因ICI治疗具有拖尾效应，故对于有临床获益且停药后12周内疾病进展的患者应当。

　　持续的临床获益定义为ICI治疗部分缓解PR或疾病稳定SD≥6个月，相反，ICI应答的不良预后模式包括HPD（超进展）和FP（快速进展）。此外，NSCLC患者免疫治疗也可能出现假进展。了解可能影响特定耐药模式发生的临床和生物学特征对于充分筛选患者、预测耐药和制定耐药管理决策至关重要。

　　值得注意的是，免疫疗法联合化疗可能通过协同免疫效应和/或化疗或免疫疗法的独立抗肿瘤活性在异质患者群体中诱导应答，在免疫联合化疗应答者中很难确定疗效的驱动因素，因此难以明确免疫治疗是否耐药。虽就现有临床研究信息对于ICI原发耐药的患者临床特征尚无定论，但在研究中显示女性和不吸烟患者在ICI单药治疗中获益较少，而免疫联合化疗则不受性别和吸烟史影响。ECOG ≥2、转移病灶数量和特异性转移部位(肝、胸膜、骨、脑)是免疫治疗疗效不佳的预测因素。此外，NSCLC患者特定基因改变（如EGFR、ALK、ROS1、RET、HER2、BRAF、MET 14外显子跃变等驱动基因[KRAS除外]）也是ICI疗效阴性预测因素。

　　从临床实践角度出发，除患者筛选和制定克服耐药的新策略外，还应关注寡进展和停药后进展患者的管理。对于寡进展患者，可通过局部治疗处理病变，随后采取全身免疫治疗。而对于停药后≥6个月复发患者ICI再挑战证据不足，不推荐作为标准方案。

　　由于CTLA-4在淋巴结中对T细胞启动有着调节作用，CTLA-4成为首个在研的免疫共抑制靶点之一。CheckMate227和CheckMate 9LA研究显示，无论PD-L1表达水平，纳武利尤单抗（抗PD-1）联合依匹木单抗（抗CTLA-4）±短疗程化疗较化疗组显著改善晚期NSCLC患者生存期。近期，POSEIDON研究显示，度伐利尤单抗（抗PD-1）联合Tremelimumab（抗CTLA-4）和双铂化疗较仅化疗显示出OS改善。由于缺乏头对头对比数据，很难确定双免方案的抗肿瘤活性是否优于免疫单药或免疫联合化疗。CheckMate 227研究探索性分析结果表明，尽管中位PFS和OS相似，纳武利尤单抗+依匹木单抗在PD-L1阳性患者中的缓解持续时间（DoR，绝对值）较纳武利尤单抗单药组更长（PD-L1 ≥1%：23.2m vs 15.5m；PD-L1 ≥50%：31.8m vs 17.5m），而在PD-L1阴性患者中DoR分别为18m和8.3m。目前尚无双免疫抑制在既往抗PD-1/PD-L1治疗耐药患者中的疗效证据。

　　除此之外，对于肺癌的治疗现仍有其他免疫共抑制靶点仍在开发中。TheT-cell immunoglobulin and ITIM domain（TIGIT）可结合抗原提呈细胞和肿瘤细胞上表达的人脊髓灰质炎病毒受体，抑制T细胞和NK细胞功能。Tiragolumab是一种靶向TIGIT的单克隆抗体，CITYSCAPE研究显示Tiragolumab联合阿替利珠单抗一线治疗PD-L1阳性（TPS≥1%）晚期或转移性NSCLC患者安全性良好，且ORR和PFS优于阿替利珠单抗单药，但获益主要由PD-L1高表达患者驱动。另一种TIGIT抗体Vibostolimab（MK-7684）在抗PD-1/PD-L1难治的NSCLC中显示出良好的安全性和一定活性（ORR 5%-7%）。MK-7684A（MK-7684和帕博利珠单抗组成的固定剂量复方制剂）对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1≥1%的NSCLC的III期临床试验以及MK-7684A±多西他赛治疗ICI耐药NSCLC的II期研究正在进行中。

　　临床研究中靶向共抑制信号的其他化合物包括但不限于T细胞活化的V结构域Ig抑制因子(VISTA)抗体、淋巴细胞活化基因-3(LAG3)、跨膜免疫球蛋白和粘蛋白域3(TIM3)、和Siglec-15 (S15) 。在早期ICI耐药试验中，上述靶点抑制±抗PD-1/PD-L1已显示出令人鼓舞的安全性和抗肿瘤活性。尤其是CA170，是一种VISTA与PD-L1共抑制剂，其在经治NSCLC患者中DCR达到75%。

　　与共抑制信号相反，靶向共刺激分子基于激动剂抗体增加免疫细胞的克隆扩展和效应表型的转换。然而，尽管具有理论基础和临床前活性数据，肿瘤坏死因子受体家族成员（如OX40、CD137、CD40、ICOS和GITR）的激动剂单药使用在临床中未显示出相应结果。目前正在评估联合疗法在对初治和耐药NSCLC患者中的疗效，其初始活性数据令人鼓舞，且耐受性良好。

　　提高T-Cell Priming的新方法包括过继细胞疗法（肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法）和个体化疫苗。肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating lymphocyte,TILs）分离自肿瘤组织，经体外培养、肿瘤抗原识别筛选、清淋后再注入患者体内。TIL过继细胞疗法已在多种实体癌症类型中显示出相关活性，目前正在进行多项临床试验以评估TIL过继细胞疗法±ICI在ICI初治和ICI耐药NSCLC中的应用。

　　最近公布的数据显示，对纳武利尤单抗无应答的NSCLC患者（可评估人群）接受TIL治疗后肿瘤消退、疾病得到控制，其中包括1例达到完全缓解的EGFR阳性患者。相反，CAR-T由表达肿瘤抗原受体（通过基因工程制作）的T淋巴细胞组成，不需要MHC呈递来识别抗原。尽管CAR-T已在血液肿瘤中获得惊人的疗效，迄今为止，CAR-T疗法在包括NSCLC在内的实体肿瘤中尚未显示出显著抗肿瘤活性，未来仍需探索更多更好的抗原靶点。

　　基于个性化肿瘤特异性新抗原的疫苗是增强T细胞抗肿瘤反应的另一种策略。评估NEO-PV-01个体化疫苗联合帕博利珠单抗和化疗一线治疗NSCLC的早期试验(NCTO3380871)正在进行中。仅一小部分片段的突变编码了可被T细胞识别的新抗原。潜在的新抗原包括来自单核苷酸变体的多肽、导致编码框漂移的插入和删失、变体结构和病毒基因组整合介导的、甚至由于RNA剪接异常引起的翻译后事件。为了确定哪些表位可以由MHC呈递，进而被CD4或CD8 T细胞识别，目前正在开发计算工具以预测肽-MHC结合的亲和力和稳定性，基于新抗原呈递的T细胞活化分析（根据检测到的肿瘤基因组畸变）。

　　血管内皮生长因子在血管生成和重构导致淋巴细胞在内皮细胞间的运输受损。作为一种细胞外介质，VEGF可通过多种机制对癌症免疫产生深远影响：抑制树突状细胞成熟和抗原呈递；通过上调PD-L1、PD-L2和免疫抑制介质如吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)-1、IL-6和IL-10抑制T细胞应答；诱导调节性T细胞；积累MDSCs。

　　靶向VEGF的单抗和小分子已被广泛评估，以恢复VEGF介导的MDSC浸润和随后的免疫抑制。在IMpower150研究中，VEGF单抗贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗和化疗用于一线治疗较仅化疗改善非鳞状NSCLC患者的OS。包括单抗(如ramucirumab)和多激酶抑制剂(如仑伐替尼、sitravatinib、nintedanib和axitinib)在内的其他分子正在前线和ICI耐药NSCLC患者中展开评估。

　　直接靶向细胞因子的治疗可行性仍在评估中。IL-1β单抗canakinumab治疗动脉粥样硬化患者时发现其肺癌发病率和死亡率显著降低，因此获得临床广泛关注。不幸的是，III期CANOPY-2研究未能证实canakinumab联合多西他赛在化疗和ICI耐药的NSCLC患者中有生存获益。目前，该药物正在开展联合免疫化疗用于一线/辅助阶段以预防免疫耐药的III期临床试验。

　　靶向IL-10和转化生长因子-β (TGF-β)的结果同样令人失望。在CYPRESS 1和CYPRESS II期临床试验中，Pegilodecakin（聚乙二醇化的IL-10）联合ICl一线或二线治疗NSCLC未能证明ORR和OS获益，且伴有严重毒性。尽管bintrafusp-α（靶向TGF-β和PD-L1的双功能蛋白）的初始活性和安全性令人鼓舞，但bintrafusp-α对比帕博利珠单抗治疗ICI初治、PD-L1高表达NSCLC的III期Lung-037研究因无效而终止。

　　Bempegaldesleukin（NKTR-214）是一种优先靶向CD122的IL-2通路激动剂，联合纳武利尤单抗用于ICI初治实体肿瘤（包括NSCLC）安全性良好，联合帕博利珠单抗用于NSCLC患者的研究正在进行中。THOR-707是一种聚乙二醇化的非αIL-2化合物，目前正在评估THOR-707±帕博利珠单抗用于实体肿瘤的I/II期HAMMER研究。

　　影响TME的策略之一是基于靶向致癌通路和细胞周期蛋白(如RAS, AXL, PI3K, STAT3，多受体酪氨酸激酶和CDK4/6)，这些靶点可调节免疫抑制介质，包括提高抑制趋化因子的产生、IFN-γ信号、PD-L1表达以及抗原递呈相关蛋白。

　　其他TME靶点包括免疫抑制酶（如IDO）和表观遗传免疫调节酶（如组蛋白去乙酰化酶和维甲酸受体相关孤儿受体γ[RORγ]）。IDO活性决定了免疫抑制T-reg分化的结果、色氨酸的消耗和下游代谢产物的积累。然而，在评价IDO抑制剂epacadostat 对比安慰剂的III期研究中观察到阴性结果。基于其介导肿瘤内T细胞浸润增加的能力，在ICI难治和初治NSCLC患者中评估组蛋白去乙酰化酶抑制剂(如vorinostat和entinostat)和RORγ激动剂单药或联合ICI的临床试验正在进行中。TME内应激和炎症后细胞外间隙内腺苷的积累也导致免疫反应受损，抑制腺苷受体的化合物也在临床试验中进行了测试。

　　最后，研究肠道菌群作为免疫抗癌反应的主要决定因素的热情也越来越高。有证据表明，不同的微生物群富集以及广谱抗生素的使用可预测NSCLC患者ICI疗效，提示粪便微生物移植可能会提高免疫治疗的疗效或逆转ICI耐药。

　　综上所述，决定肿瘤患者免疫治疗应答强度及其持续时间因素很多，包括了免疫系统的复杂性及其与肿瘤免疫微环境的动态相互变化，以及再变化中的肿瘤克隆性和治疗选择的压力。大多数患者的耐药发生在不同的时间框架内（包括治疗早期、较长时间的临床获益后、甚至在因任意原因停药后），并可能以几种不同的模式出现。影响免疫应答和特异性免疫耐药机制的因素是多方面的。然而，大多数克服ICI耐药的策略都不是基于生物标志物，而是遵循一种不可知论的方法。这一点可能解释了一些在研新疗法有限的疗效。基于生物标记物和特定耐药性模式的个性化治疗可能是预测、预防和克服ICI失败的最佳途径。除PD-L1外，目前还评估了ICls应答或耐药的不同类型的预测性生物标志物，包括分子和遗传特征(如肿瘤突变负荷、新抗原负荷和选择性基因突变)、特异性免疫细胞亚型(TILs和MDSCs)以及免疫信号通路。最新的分析工具可整合基因组、转录组和空间定位数据，提出了一种高度复杂的多参数TME和生物标志物评估方法，以选择更好、更有针对性的免疫疗法。

　　在这种复杂的情况下，耐药定义的标准化和包括免疫基因特征评估在内的全面基因组分析的广泛使用可能有助于设计临床试验，并在未来将其结果应用于临床实践。