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ROS1半月谈(1-4期)

第 1 期

第 2 期

第 3 期

第 4 期

结构

  ROS1基因位于6号染色体(6q22.1区域)(见图1),产生由43或44个外显子编码的两个显性ROS1剪接变异体1。前32个外显子编码ROS1的胞外区域,外显子33编码单跨膜蛋白(TM)区域,外显子36-41编码激酶结构域(KD)。

信号通路

  ROS1激活可导致胞内结构域中不同特定酪氨酸残基(Y1923, Y2110, Y2114, Y2115, Y2274和Y2334)的自磷酸化,这些酪氨酸残基正是各种连接蛋白的对接位点。ROS1催化活性诱导的细胞信号通路包括RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK)通路、PI3K-AKT-mTOR通路、JAK-STAT3通路和VAV3-RHO通路2。这些信号通路诱导各种与肿瘤发生有关的细胞进程,促进细胞生存、生长、增殖、迁移和侵袭 (见图1c)。

癌症中的ROS1

  多种癌症中发现ROS1基因过表达,突变和扩增等。起初,30%-56%的原发性脑肿瘤包括低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤和脑膜瘤,均报道了启动子去甲基化后表达ROS11。在80 - 100%的转移性口腔鳞状细胞癌中观察到ROS1过表达3。研究发现ROS1过表达与侵袭性疾病表型功能相关。ROS1激酶域突变是ROS1融合阳性癌症对ROS1 TKI耐药的关键介质1。有数据显示ROS1在乳腺癌和软组织肉瘤等肿瘤类型中的扩增。目前我们还缺乏一系列关于ROS1扩增或突变(在没有ROS1融合的癌症中)对发病机制影响的功能研究。

ROS1融合

  融合伴侣的多样性和结构:已发现至少有55个不同的5'基因伴侣与ROS1的3'区域融合。在成人恶性胶质瘤、儿童胶质瘤、NSCLC和炎性肌纤维母细胞瘤(IMTs)中观察到患者间伴侣基因的显著异质性。NSCLC与成人胶质母细胞瘤中最常见的ROS1融合见图24

  ROS1融合是通过染色体内或染色体间机制形成的。在成人胶质母细胞瘤中ROS1融合主要通过染色体内6q微缺失产生,而NSCLC中大多数复发性ROS1融合通过自染色体间易位产生。图3展示了产生ROS1融合的四个主要内含子(内含子31、33、34或35内)断点位置。功能性ROS1融合的共同结构主题是失去大部分ROS1胞外结构域,以及一个伴侣基因的n端部分与ROS1胞内激酶结构域的框内融合。NSCLC、胶质母细胞瘤ROS1融合的结构域布局见图3。

肿瘤生成

  大量数据支持ROS1融合是肿瘤生成的真正驱动因素5。ROS1融合具有不依赖配体的基本催化活性。这些融合激活细胞存活和生长信号通路,包括RAS-MEK-ERK、JAK-STAT3、PI3K-AKT-mTOR和SHP2级联通路。5'融合伴侣赋予的亚细胞定位似乎影响下游信号。迄今为止在所有动物模型的体内和体外实验中激活ROS1融合都会诱导细胞的肿瘤转化。ROS1融合往往与其他驱动突变相互排斥,包括NSCLCs和炎性成肌纤维母细胞瘤中的ALK,RET和NTRK融合,胆管癌中的FGFR2和IDH改变,胶质瘤中的EGFR, IDH 和 PDGFRA 改变。

临床病理特征

  由于NSCLC的高患病率,ROS1融合阳性NSCLC最常见。在NSCLC中,ROS1融合主要发生在从不吸烟(约80%)和年轻(中位年龄50岁)的肺腺癌患者中6
 

辉瑞医学部肺癌团队

参考文献:Alexander Drilon, et al. Nat Rev Clin Oncol . 2021;18(1):35-55.Acquaviva, J., et al. Biochim Biophys Acta . 2009;1795(1):37–52.Shih CH, et al. Oncogene. 2017;36(47):6542-6554.Lim SM. et al. Cancer Res Treat. 2017;49(1):185-192.Neel DS. et al. Cancer Res. 2019;79(3):546-556.Alexander M, et al. Lung Cancer. 2020;142:34-40.
有效期至2025年4月18日

  近年来,随着分⼦医学的进展和靶向药物的不断涌现,NSCLC的治疗已由化疗为主进⼊到个体化分⼦靶向治疗时代1 。 ROS1 融合作为明确的NSCLC驱动基因,是预测克唑替尼等ROS1抑制剂疗效的重要⽣物标志物,准确的分⼦检测是NSCLC患者获取靶向治疗的前提1。ROS1融合主要通过荧光原位杂交( fluorescence in situhybridization,FISH ),免疫组织化学法(immunohistochemistry,IHC),逆转录聚合酶链反应(reverse transcription- polymerase chain reaction , RT-PCR) 及⼆代测序技术(next-generation sequencing,NGS) 4种⽅法进⾏检测2
  FISH在早期研究中是ROS1融合检测的⾦标准2。它使⽤荧光标记的分离探针结合ROS1的分离点5′端和3′端进⾏检测2。3′端探针通常被标记为绿色信号,5′端探针标记为橘红⾊或红⾊信号1
  ROS1重排FISH检测结果阳性有两种形态:1.典型的分离信号形态:⼀个融合信号和两个分离信号(3′与5′信号);2.单⼀的 3'信号形态(⻅图 1)1。5′/3′分离信号形态和含有单⼀的3′信号形态的细胞都可归为重排阳性细胞。当肿瘤重排阳性细胞⽐例≥15%时,诊断为ROS1融合阳性2,3
  FISH不⽌检测已知的融合突变,还检测未知的融合突变4。但值得注意的是,FISH检测会出现假阳性结果(⾮功能性融合和含有单⼀的3′信号形态的融合)和假阴性结果(带有复杂染⾊模式的融合或由GOPC-ROS1等染⾊体内微缺失形成的融合),需要使⽤其他⽅法进⾏确认2

  IHC可以作为常规ROS1融合基因的筛查⼿段,ROS1中度⾄重度弥漫着⾊与ROS1融合密切相关。不同的融合和抗体类型(D4D6 vs. SP384) 有不同的ROS1着⾊模式2。使⽤常规免疫组织化学进⾏ROS1免疫组织化学检测,操作⽅法和判读标准也不统⼀,导致各检测中⼼的检测结果存在较⼤的波动性1。考虑到ROS1着⾊的模式存在多种⽅式,我国《ROS1阳性⾮⼩细胞肺癌诊断病理专家共识》对IHC检测结果确诊有⽐较⾼的判读标准,具体如下:IHC3+:>10%的肿瘤细胞呈现深棕色强着⾊;IHC 2+:>10%的肿瘤细胞呈现棕⾊着⾊;IHC 1+:>10%的肿瘤细胞呈现微弱棕⾊着⾊,且⽆任何背景染⾊;IHC0: 肿瘤细胞⽆明显着⾊或≤10%微弱棕⾊着⾊1。对于IHC 1+以上的患者,建议使⽤RT-PCR或者FISH进⾏ROS1融合基因的确诊1。免疫组织化学检测的强阳性与RT-PCR/FISH检测阳性之间存在⾼度的⼀致性,但中度及弱阳性与RT-PCR/FISH检测阳性之间的⼀致性较差1。图2为肺腺癌患者组织切⽚使⽤ROS1(D4D6)兔单克隆抗体进⾏IHC检测的结果5

  RT-PCR只⽤于检测特定融合,如AmoyDx RT PCR检测通常被⽤来识别包括CD74,SLC34A2,SDC4, EZR,TPM3,LRIG3或GOPC在内的多种ROS1融合2。⽬前,对于ROS1 PCR检测多数采⽤real-time RT-PCR技术,real-time RT-PCR技术是RNA逆转录cDNA(互补DNA)和荧光定量PCR扩增相结合的⼀种技术1。⾸先经逆转录酶和特异性引物作⽤下,将RNA逆转录成cDNA,再以cDNA为模板扩增⽬的⽚段。该技术是在PCR反应体系中加⼊荧光基团,利⽤荧光信号积累实时监测整个PCR进程,最后通过Ct值对未知模板进⾏定性和定量分析来检测基因融合状态1。针对亚洲⼈群开展的克唑替尼OO12-01研究使⽤RT-PCR得到的研究结果与美国结果⾮常相似,从⽽证明了RT-PCR也是⼀种很好的ROS1检测⽅法,因此,该研究成为中国、⽇本和韩国等国家批准RT-PCR作为克唑替尼治疗ROS1阳性患者伴随诊断⽅法的依据,该⽅法同时获得了欧盟认证2
  NGS能够检测多达数百个基因的基因组改变,并且可以识别融合基因亚型(如GOPC-ROS1,SLC34A2-ROS1和CD74-ROS1等),这是FISH⽆法检测到的2。肿瘤DNA富集可以通过基于扩增或杂交捕获的⽅法来实现。杂交捕获更适⽤于检测ROS1融合,可能是因为它的基因组识别区域更为⼴泛,辨别融合伴侣基因能⼒更强。NGS可以检测肿瘤组织中提取的DNA和⾎浆循环游离DNA(cfDNA)2。虽然通过⾎浆cfDNA检测可以到ROS1融合,但由于疾病变化、肿瘤位置和DNA脱落率等多种因素导致⾎液中肿瘤源性DNA的检测具有⼀定的挑战性。如果未能在⾎浆cfDNA中检测到ROS1融合,则应在可⾏情况下尽快进⾏肿瘤组织的测序进⾏验证2。NGS技术可以基于DNA或RNA对NSCLC中的多种基因变异类型同时进⾏检测。由于DNA-NGS⽆法完全覆盖到融合基因断点,因此检测不到某些特定的ROS1融合,但RNA的靶向或全转录组测序可以克服这⼀缺陷2
        上述4种检测⽅法各有其优势。关于FISH, IHC,RT-PCR和NGS 4种检测⽅法的⽐较如表1所⽰6,7

辉瑞医学部肺癌团队

参考文献:中国抗癌协会病理专业委员会肺癌学组.中华病理学杂 志.2018;47(4):248-251.Drilon A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(1):35-55.Bubendorf L, et al. VirchowsArch.2016;469(5):489-503.张晴,等.中华病理学杂志.2017;46(10):741-744.Cao B, et al. Onco Targets Ther. 2015;9:131-8.江薇 中国肿瘤临床 2019;46(5):257-262
有效期至2025年4月19日

  晚期NSCLC患者的治疗模式已由化学治疗为主发展到基于分⼦病理分型的个体化治疗。ROS1信号通路的研究及相应酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的研发显著延⻓ROS1融合阳性NSCLC患者⽣存并提⾼其⽣活质量。此外,培美曲塞为基础的化学治疗在ROS1融合阳性NSCLC患者中也显⽰出⼀定疗效。⽬前关于ROS1免疫治疗的数据较少,疗效有限,需要更多的研究验证。

ROS1 TKI的抑制谱

 目前为止所有研发的ROS1抑制剂都是多靶点激酶抑制剂,除抑制ROS1活性外,还同时抑制ALK活性(如克唑替尼,塞瑞替尼,Entrectinib,恩沙替尼,Brigatinib,Lorlatinib和Repotrectinib),或同时抑制TRKA,TRKB和/或TRKC活性(如Entrectinib,Repotrectinib,Taletrectinib和Cabozantinib),或同时抑制MET活性(克唑替尼和Cabozantinib)等。值得注意的是,并⾮所有的ALK抑制剂(如阿来替尼)都能抑制ROS1活性,也并⾮所有的ROS1抑制剂(如Cabozantinib)都可抑制ALK活性。

ROS1 TKI的临床疗效

  ROS1 TKI是⽬前晚期ROS1融合阳性NSCLC患者初治的标准治疗⽅法2。克唑替尼治疗ROS1融合阳性NSCLC的临床效果在⼀系列前瞻性和回顾性临床研究中得到⼴泛验证,并获得美国、欧洲、中国、⽇本、韩国、澳⼤利亚等多个国家监管机构的批准。ROS1 TKIs在除NSCLC以外的其他ROS1融合阳性癌症中也具有抑制活性,但⽬前均未获得批准。ROS1 TKIs⼀线治疗ROS1融合阳性NSCLC患者的总体临床研究及结果⻅表13-12

  在原发性颅脑肿瘤和脑转移实体瘤中都会发现ROS1融合,因此中枢神经系统活性是ROS1 TKIs治疗的重要条件。在纳⼊晚期NSCLC患者的研究中,TKIs初治患者脑转移发⽣率为20%-40%,既往接受TKIs治疗的患者脑转移发⽣率为30%-50%1。新⼀代TKIs Lorlatinib (颅内ORR为64%)和Rrepotrecinib(仅3例基线具有可测量颅内病灶患者的颅内ORR为100%)在未经治的ROS1融合阳性NSCLC患者中展现了良好的颅内活性9,10,ROS1 TKIs⼀线治疗ROS1融合阳性NSCLC患者的颅内疗效结果⻅表13-12

  ROS1 TKI不良事件:到⽬前为⽌尚未开发出具有⾼度选择性的ROS1抑制剂,因此辨别抑制ROS1带来的不良事件具有挑战性。ROS1融合阳性癌症患者接受多靶点TKI治疗的安全性主要表现为以下三种类型(⻅图1)1:(1) TKIs中观察到的整体不良事件(AEs);(2)同时抑制除ROS1外的其他信号通路所引起的AEs;(3)与特定药物相关的独特AEs。所有这三种类型的AEs都会影响剂量调整。

化疗与免疫检查点抑制剂

  培美曲塞单药或与铂类药物联合 (±⻉伐珠单抗) 治疗ROS1融合阳性NSCLC患者的客观缓解率(ORR)为45%-60%,中位⽆进展⽣存期(PFS)为5-23个⽉1。在⼀线治疗中,与未基于培美曲塞的化疗相⽐,基于培美曲塞的化疗中位PFS更⻓1
  已有多篇⽂章论述ROS1融合阳性NSCLC的免疫分型1。三项临床研究纳⼊的10例患者中,3例患者的PD-L1肿瘤细胞阳性⽐例分数(TPS)为0%,4例患者为1%-49%,3例患者≥50%。在ROS1融合阳性NSCLC中,肿瘤突变负荷通常较低(0-5个突变/兆碱基)1。7例ROS1融合阳性NSCLC患者接受免疫检查点抑制剂(ICI)单药治疗,其中5例出现疾病进展,1例获得部分缓解, 另⼀例数据缺失(未估计中位PFS)1 。因此 ,ROS1融合阳性NSCLC患者在ICI单药治疗之前应 先考虑ROS1 TKIs2,13

 

辉瑞医学部肺癌团队

参考文献:Alexander Drilon, et al. Nat Rev Clin Oncol .2021;18(1):35-55.National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Non-Small Cell Lung Cancer https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdfShaw AT, et al. Ann Oncol. 2019;30(7):1121-1126
有效期至2025年4月19日

第 1 期

第 2 期

第 3 期

第 4 期

结构

  ROS1基因位于6号染色体(6q22.1区域)(见图1),产生由43或44个外显子编码的两个显性ROS1剪接变异体1。前32个外显子编码ROS1的胞外区域,外显子33编码单跨膜蛋白(TM)区域,外显子36-41编码激酶结构域(KD)。

信号通路

  ROS1激活可导致胞内结构域中不同特定酪氨酸残基(Y1923, Y2110, Y2114, Y2115, Y2274和Y2334)的自磷酸化,这些酪氨酸残基正是各种连接蛋白的对接位点。ROS1催化活性诱导的细胞信号通路包括RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK)通路、PI3K-AKT-mTOR通路、JAK-STAT3通路和VAV3-RHO通路2。这些信号通路诱导各种与肿瘤发生有关的细胞进程,促进细胞生存、生长、增殖、迁移和侵袭 (见图1c)。

癌症中的ROS1

  多种癌症中发现ROS1基因过表达,突变和扩增等。起初,30%-56%的原发性脑肿瘤包括低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤和脑膜瘤,均报道了启动子去甲基化后表达ROS11。在80 - 100%的转移性口腔鳞状细胞癌中观察到ROS1过表达3。研究发现ROS1过表达与侵袭性疾病表型功能相关。ROS1激酶域突变是ROS1融合阳性癌症对ROS1 TKI耐药的关键介质1。有数据显示ROS1在乳腺癌和软组织肉瘤等肿瘤类型中的扩增。目前我们还缺乏一系列关于ROS1扩增或突变(在没有ROS1融合的癌症中)对发病机制影响的功能研究。

ROS1融合

  融合伴侣的多样性和结构:已发现至少有55个不同的5'基因伴侣与ROS1的3'区域融合。在成人恶性胶质瘤、儿童胶质瘤、NSCLC和炎性肌纤维母细胞瘤(IMTs)中观察到患者间伴侣基因的显著异质性。NSCLC与成人胶质母细胞瘤中最常见的ROS1融合见图24

  ROS1融合是通过染色体内或染色体间机制形成的。在成人胶质母细胞瘤中ROS1融合主要通过染色体内6q微缺失产生,而NSCLC中大多数复发性ROS1融合通过自染色体间易位产生。图3展示了产生ROS1融合的四个主要内含子(内含子31、33、34或35内)断点位置。功能性ROS1融合的共同结构主题是失去大部分ROS1胞外结构域,以及一个伴侣基因的n端部分与ROS1胞内激酶结构域的框内融合。NSCLC、胶质母细胞瘤ROS1融合的结构域布局见图3。

肿瘤生成

  大量数据支持ROS1融合是肿瘤生成的真正驱动因素5。ROS1融合具有不依赖配体的基本催化活性。这些融合激活细胞存活和生长信号通路,包括RAS-MEK-ERK、JAK-STAT3、PI3K-AKT-mTOR和SHP2级联通路。5'融合伴侣赋予的亚细胞定位似乎影响下游信号。迄今为止在所有动物模型的体内和体外实验中激活ROS1融合都会诱导细胞的肿瘤转化。ROS1融合往往与其他驱动突变相互排斥,包括NSCLCs和炎性成肌纤维母细胞瘤中的ALK,RET和NTRK融合,胆管癌中的FGFR2和IDH改变,胶质瘤中的EGFR, IDH 和 PDGFRA 改变。

临床病理特征

  由于NSCLC的高患病率,ROS1融合阳性NSCLC最常见。在NSCLC中,ROS1融合主要发生在从不吸烟(约80%)和年轻(中位年龄50岁)的肺腺癌患者中6
 

辉瑞医学部肺癌团队

参考文献:Alexander Drilon, et al. Nat Rev Clin Oncol . 2021;18(1):35-55.Acquaviva, J., et al. Biochim Biophys Acta . 2009;1795(1):37–52.Shih CH, et al. Oncogene. 2017;36(47):6542-6554.Lim SM. et al. Cancer Res Treat. 2017;49(1):185-192.Neel DS. et al. Cancer Res. 2019;79(3):546-556.Alexander M, et al. Lung Cancer. 2020;142:34-40.
有效期至2025年4月18日

  近年来,随着分⼦医学的进展和靶向药物的不断涌现,NSCLC的治疗已由化疗为主进⼊到个体化分⼦靶向治疗时代1 。 ROS1 融合作为明确的NSCLC驱动基因,是预测克唑替尼等ROS1抑制剂疗效的重要⽣物标志物,准确的分⼦检测是NSCLC患者获取靶向治疗的前提1。ROS1融合主要通过荧光原位杂交( fluorescence in situhybridization,FISH ),免疫组织化学法(immunohistochemistry,IHC),逆转录聚合酶链反应(reverse transcription- polymerase chain reaction , RT-PCR) 及⼆代测序技术(next-generation sequencing,NGS) 4种⽅法进⾏检测2
  FISH在早期研究中是ROS1融合检测的⾦标准2。它使⽤荧光标记的分离探针结合ROS1的分离点5′端和3′端进⾏检测2。3′端探针通常被标记为绿色信号,5′端探针标记为橘红⾊或红⾊信号1
  ROS1重排FISH检测结果阳性有两种形态:1.典型的分离信号形态:⼀个融合信号和两个分离信号(3′与5′信号);2.单⼀的 3'信号形态(⻅图 1)1。5′/3′分离信号形态和含有单⼀的3′信号形态的细胞都可归为重排阳性细胞。当肿瘤重排阳性细胞⽐例≥15%时,诊断为ROS1融合阳性2,3
  FISH不⽌检测已知的融合突变,还检测未知的融合突变4。但值得注意的是,FISH检测会出现假阳性结果(⾮功能性融合和含有单⼀的3′信号形态的融合)和假阴性结果(带有复杂染⾊模式的融合或由GOPC-ROS1等染⾊体内微缺失形成的融合),需要使⽤其他⽅法进⾏确认2

  IHC可以作为常规ROS1融合基因的筛查⼿段,ROS1中度⾄重度弥漫着⾊与ROS1融合密切相关。不同的融合和抗体类型(D4D6 vs. SP384) 有不同的ROS1着⾊模式2。使⽤常规免疫组织化学进⾏ROS1免疫组织化学检测,操作⽅法和判读标准也不统⼀,导致各检测中⼼的检测结果存在较⼤的波动性1。考虑到ROS1着⾊的模式存在多种⽅式,我国《ROS1阳性⾮⼩细胞肺癌诊断病理专家共识》对IHC检测结果确诊有⽐较⾼的判读标准,具体如下:IHC3+:>10%的肿瘤细胞呈现深棕色强着⾊;IHC 2+:>10%的肿瘤细胞呈现棕⾊着⾊;IHC 1+:>10%的肿瘤细胞呈现微弱棕⾊着⾊,且⽆任何背景染⾊;IHC0: 肿瘤细胞⽆明显着⾊或≤10%微弱棕⾊着⾊1。对于IHC 1+以上的患者,建议使⽤RT-PCR或者FISH进⾏ROS1融合基因的确诊1。免疫组织化学检测的强阳性与RT-PCR/FISH检测阳性之间存在⾼度的⼀致性,但中度及弱阳性与RT-PCR/FISH检测阳性之间的⼀致性较差1。图2为肺腺癌患者组织切⽚使⽤ROS1(D4D6)兔单克隆抗体进⾏IHC检测的结果5

  RT-PCR只⽤于检测特定融合,如AmoyDx RT PCR检测通常被⽤来识别包括CD74,SLC34A2,SDC4, EZR,TPM3,LRIG3或GOPC在内的多种ROS1融合2。⽬前,对于ROS1 PCR检测多数采⽤real-time RT-PCR技术,real-time RT-PCR技术是RNA逆转录cDNA(互补DNA)和荧光定量PCR扩增相结合的⼀种技术1。⾸先经逆转录酶和特异性引物作⽤下,将RNA逆转录成cDNA,再以cDNA为模板扩增⽬的⽚段。该技术是在PCR反应体系中加⼊荧光基团,利⽤荧光信号积累实时监测整个PCR进程,最后通过Ct值对未知模板进⾏定性和定量分析来检测基因融合状态1。针对亚洲⼈群开展的克唑替尼OO12-01研究使⽤RT-PCR得到的研究结果与美国结果⾮常相似,从⽽证明了RT-PCR也是⼀种很好的ROS1检测⽅法,因此,该研究成为中国、⽇本和韩国等国家批准RT-PCR作为克唑替尼治疗ROS1阳性患者伴随诊断⽅法的依据,该⽅法同时获得了欧盟认证2
  NGS能够检测多达数百个基因的基因组改变,并且可以识别融合基因亚型(如GOPC-ROS1,SLC34A2-ROS1和CD74-ROS1等),这是FISH⽆法检测到的2。肿瘤DNA富集可以通过基于扩增或杂交捕获的⽅法来实现。杂交捕获更适⽤于检测ROS1融合,可能是因为它的基因组识别区域更为⼴泛,辨别融合伴侣基因能⼒更强。NGS可以检测肿瘤组织中提取的DNA和⾎浆循环游离DNA(cfDNA)2。虽然通过⾎浆cfDNA检测可以到ROS1融合,但由于疾病变化、肿瘤位置和DNA脱落率等多种因素导致⾎液中肿瘤源性DNA的检测具有⼀定的挑战性。如果未能在⾎浆cfDNA中检测到ROS1融合,则应在可⾏情况下尽快进⾏肿瘤组织的测序进⾏验证2。NGS技术可以基于DNA或RNA对NSCLC中的多种基因变异类型同时进⾏检测。由于DNA-NGS⽆法完全覆盖到融合基因断点,因此检测不到某些特定的ROS1融合,但RNA的靶向或全转录组测序可以克服这⼀缺陷2
        上述4种检测⽅法各有其优势。关于FISH, IHC,RT-PCR和NGS 4种检测⽅法的⽐较如表1所⽰6,7

辉瑞医学部肺癌团队

参考文献:中国抗癌协会病理专业委员会肺癌学组.中华病理学杂 志.2018;47(4):248-251.Drilon A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(1):35-55.Bubendorf L, et al. VirchowsArch.2016;469(5):489-503.张晴,等.中华病理学杂志.2017;46(10):741-744.Cao B, et al. Onco Targets Ther. 2015;9:131-8.江薇 中国肿瘤临床 2019;46(5):257-262
有效期至2025年4月19日

  晚期NSCLC患者的治疗模式已由化学治疗为主发展到基于分⼦病理分型的个体化治疗。ROS1信号通路的研究及相应酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的研发显著延⻓ROS1融合阳性NSCLC患者⽣存并提⾼其⽣活质量。此外,培美曲塞为基础的化学治疗在ROS1融合阳性NSCLC患者中也显⽰出⼀定疗效。⽬前关于ROS1免疫治疗的数据较少,疗效有限,需要更多的研究验证。

ROS1 TKI的抑制谱

 目前为止所有研发的ROS1抑制剂都是多靶点激酶抑制剂,除抑制ROS1活性外,还同时抑制ALK活性(如克唑替尼,塞瑞替尼,Entrectinib,恩沙替尼,Brigatinib,Lorlatinib和Repotrectinib),或同时抑制TRKA,TRKB和/或TRKC活性(如Entrectinib,Repotrectinib,Taletrectinib和Cabozantinib),或同时抑制MET活性(克唑替尼和Cabozantinib)等。值得注意的是,并⾮所有的ALK抑制剂(如阿来替尼)都能抑制ROS1活性,也并⾮所有的ROS1抑制剂(如Cabozantinib)都可抑制ALK活性。

ROS1 TKI的临床疗效

  ROS1 TKI是⽬前晚期ROS1融合阳性NSCLC患者初治的标准治疗⽅法2。克唑替尼治疗ROS1融合阳性NSCLC的临床效果在⼀系列前瞻性和回顾性临床研究中得到⼴泛验证,并获得美国、欧洲、中国、⽇本、韩国、澳⼤利亚等多个国家监管机构的批准。ROS1 TKIs在除NSCLC以外的其他ROS1融合阳性癌症中也具有抑制活性,但⽬前均未获得批准。ROS1 TKIs⼀线治疗ROS1融合阳性NSCLC患者的总体临床研究及结果⻅表13-12

  在原发性颅脑肿瘤和脑转移实体瘤中都会发现ROS1融合,因此中枢神经系统活性是ROS1 TKIs治疗的重要条件。在纳⼊晚期NSCLC患者的研究中,TKIs初治患者脑转移发⽣率为20%-40%,既往接受TKIs治疗的患者脑转移发⽣率为30%-50%1。新⼀代TKIs Lorlatinib (颅内ORR为64%)和Rrepotrecinib(仅3例基线具有可测量颅内病灶患者的颅内ORR为100%)在未经治的ROS1融合阳性NSCLC患者中展现了良好的颅内活性9,10,ROS1 TKIs⼀线治疗ROS1融合阳性NSCLC患者的颅内疗效结果⻅表13-12

  ROS1 TKI不良事件:到⽬前为⽌尚未开发出具有⾼度选择性的ROS1抑制剂,因此辨别抑制ROS1带来的不良事件具有挑战性。ROS1融合阳性癌症患者接受多靶点TKI治疗的安全性主要表现为以下三种类型(⻅图1)1:(1) TKIs中观察到的整体不良事件(AEs);(2)同时抑制除ROS1外的其他信号通路所引起的AEs;(3)与特定药物相关的独特AEs。所有这三种类型的AEs都会影响剂量调整。

化疗与免疫检查点抑制剂

  培美曲塞单药或与铂类药物联合 (±⻉伐珠单抗) 治疗ROS1融合阳性NSCLC患者的客观缓解率(ORR)为45%-60%,中位⽆进展⽣存期(PFS)为5-23个⽉1。在⼀线治疗中,与未基于培美曲塞的化疗相⽐,基于培美曲塞的化疗中位PFS更⻓1
  已有多篇⽂章论述ROS1融合阳性NSCLC的免疫分型1。三项临床研究纳⼊的10例患者中,3例患者的PD-L1肿瘤细胞阳性⽐例分数(TPS)为0%,4例患者为1%-49%,3例患者≥50%。在ROS1融合阳性NSCLC中,肿瘤突变负荷通常较低(0-5个突变/兆碱基)1。7例ROS1融合阳性NSCLC患者接受免疫检查点抑制剂(ICI)单药治疗,其中5例出现疾病进展,1例获得部分缓解, 另⼀例数据缺失(未估计中位PFS)1 。因此 ,ROS1融合阳性NSCLC患者在ICI单药治疗之前应 先考虑ROS1 TKIs2,13

 

辉瑞医学部肺癌团队

参考文献:Alexander Drilon, et al. Nat Rev Clin Oncol .2021;18(1):35-55.National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Non-Small Cell Lung Cancer https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdfShaw AT, et al. Ann Oncol. 2019;30(7):1121-1126
有效期至2025年4月19日

  靶向治疗以作⽤精准,疗效优越和不良反应发⽣率低等强⼤优势开启了肺癌精准治疗的新纪元。然⽽,患者⽤药⼀定时间后出现耐药,成为靶向治疗实现持久缓解的主要障碍1,所以了解靶向药物的耐药机制对于后续治疗以及延⻓患者⽣存时间具有重要的指导意义。ROS1作为肺癌驱动基因中重要的⼀员,ROS1 TKI的耐药机制也得到⻓时间的探索,包括ROS1激酶结构域突变,旁路激活,肿瘤异质性及表型转化2
  ROS1激酶结构域突变是ROS1融合阳性NSCLC对克唑替尼产⽣继发耐药的最常⻅机制(约占50%〜60%) 1,2。⽬前,已经在患者肿瘤标本发现ROS1溶剂前沿区域残基(G2032, D2033 和 L1951)或“gatekeeper”残基(L2026)发⽣置换⽽造成的耐药突变2。ROS1G2032R突变是迄今为⽌在患者中观察到的最常⻅耐药性突变(约占 41%) ,它位于ATP 结合位点的前沿区域, 类似于 ALK 中的 G1202R 突变1,2。 2013年《New Engl J Med》杂志⾸次报道对克唑替尼产⽣获得性耐药的ROS1融合阳性肺腺癌患者发⽣ROS1G2032R突变3。ROS1G2032R突变允许ATP结合,但会造成克唑替尼哌啶环发⽣“空间位阻”,阻⽌克唑替尼的有效结合2。ROS1G2032R还可通过增加Twist1(⼀种转录因⼦)的表达⽽诱导上⽪-间充质转化,并增强ROS1融合阳性癌细胞的迁移和侵袭能⼒1,2。2016 年发表于《Clin Cancer Res》杂志的⼀篇⽂章报告了在ROS1融合阳性肺腺癌患者中发现了⼀种新的克唑替尼耐药的溶剂前沿突变——ROS1G2033N突变4,它类似ALKD1203N耐药突变,会导致 ATP 结合邻位残基 与克唑替尼发⽣相互作⽤,造成D2033N和克唑替尼之间失去关键的静电相互作⽤1。ROS1L1951R也是⼀种溶剂前沿突变,类似于ALKL1196M耐药突变,也会对克唑替尼结合产⽣空间位阻2。ROS1L2026M是⼀种位于 ATP 结合⼝袋的 gatekeeper突变,类似于ALKL1196M突变,会对药物结合产⽣影响5。2016年 《Clini Cancer Res》杂志报道在⼀例出现克唑替尼继发耐药的ROS1融合阳性NSCLC患者中检测出两种新的ROS1激酶域突变——S1986Y/F 突变6,这两种突变通过诱导αC螺旋的位置变化阻碍克唑替尼结合2。图1为克唑替尼耐药的ROS1和ALK继发突变图谱5

  在TKI治疗期间,ROS1融合阳性癌症的疾病进展也可能通过旁路激活这⼀外在耐药机制发⽣。参与这⼀过程的旁路或下游介质包括KRAS、NRAS、EGFR、HER2、MET、KIT、BRAF和MEK(图2)2 。临床上 KRASG12D 和 BRAFV600E 突变出现在克唑替尼耐药后,NRASQ61K出现在Entrectinib治疗后 。2020年MET扩增才被报道为ROS1 TKI (Lorlatinib)耐药的中间介质,这⼀延迟发现可能是因为⼤多数最早接受ROS1 TKI治疗的ROS1融合阳性肺癌患者都接受了克唑替尼这⼀药物,因为该药同时抑制MET,因此也可能抑制了MET介导的耐药性2

  肿瘤间异质性和肿瘤内异质性对患者个体间ROS1 TKI耐药模式的影响研究尚不充分。有研究报道⼀例经克唑替尼治疗后出现疾病进展的患者在其⾎浆游离DNA(cfDNA)中发现 ROS1G2032R突变,但未在恶化的肝脏病灶活检标本中发现,该患者后续接受克唑替尼联合化疗(卡铂和培美曲塞)临床获益后⼜出现疾病进展。在疾病进展过程中,在胸腔积液中检测到ROS1G2032R突变7。另外⼀篇报道中⼀例患者接受克唑替尼治疗后出现疾病进展 ,研究⼈员在其肿瘤组织中发现ROS1G2032R突变,在⾎浆 cfDNA 中发现 ROS1L2026M突变8。有报道显⽰Lorlatinib耐药后 ROS1G2032R与⾼⽔平MET扩增同时存在9。这些发现表明耐药存在空间和/或时间的异质性。
  表型转化也是克唑替尼发⽣获得性耐药的机制之⼀。2015年发表于《Clin Cancer Res》上的⼀项研究显⽰,在对克唑替尼耐药的ROS1融合型HCC78CR1细胞系与HCC78CR2细胞系中检测到上⽪间质转化( EMT , Epithelial-to- Mesenchymal transition)10
  针对ROS1 TKI耐药,⽬前和未来的治疗策略包括TKI迭代或类型转换,化疗和/或免疫治疗以及联合治疗2。采⽤经批准的ROS1 TKI治疗后耐药的ROS1融合阳性NSCLC患者,化疗和/或免疫治疗是当前的标准治疗2。序贯TKI治疗的临床研究⽬前正在探索中,尚⽆前瞻性临床研究对靶向治疗联合化疗进⾏探讨。

 

辉瑞医学部肺癌团队

参考文献:江薇. 中国肿瘤临床,2019,46(5):257-262.Drilon A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(1):35-55.Awad MM,et al. N Engl J Med. 2013;369(12):1173.Drilon A, et al. Clin Cancer Res. 2016;22(10):2351-8.Lin JJ, et al. J Thorac Oncol. 2017;12(11):1611- 1625
有效期至2025年6月27日
肺癌
EM-CHN-non-0008 Expiration Date: 2025/5/17

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